一、GMP概念

GMP是英文“Good Manufacturing Practices for Drugs”的缩写，直译为“良好的药品生产实践”。在我国，GMP被称为“药品生产质量管理规范”。

二、GMP由来与发展

（一）药害催生GMP

1963年，世界上颁布的第一部GMP在美国诞生，在实施中经受了考验而获得了发展，并在世界范围内得到推广应用。

GMP获得认可和广泛采用不是偶然的，是人类在历经多次药害事件后，用血泪和生命换来的警惕和智慧。20世纪世界各国医药领域科学技术突飞猛进，阿司匹林、青霉素、胰岛素的研制和应用，都具有划时代的意义，在人类的医疗保健方面发挥了巨大的作用，同时也因不良反应付出了惨痛的代价。

1906年，美国国会通过了第一部《1906纯净食品和药品法案》（也称“威利法案”），当时由美国农业部化学物质局负责执行。该法案明令禁止制造、销售、运输有毒有害或掺假冒牌或滥用标签标识的食品、酒类、药品，禁止滥加添加剂或使用添加肮脏、腐败或腐臭物质等行为，允许查封或没收违法产品及惩处犯罪来制止违法者。该法案虽然只强调事后抽验，但毕竟是美国药政管理的一个里程碑。1933年，减肥药“二硝基酚”在美国上市销售，1935年至1937年期间，消费者服用“二硝基酚”减肥引起白内障、骨髓抑制，死亡人数多达177人。1935年德国生物学家格哈特•多马克发现了“对氨基苯磺酰胺”即“磺胺”在体内具有抑菌作用，1937年6月，美国一药师为方便小儿服用，以“二甘醇”代替“乙醇”做溶剂将“磺胺”配制成色、香、味俱全的口服液体制剂，称为“磺胺酏剂”，用于治疗感染性疾病，由田纳西州的马森基尔公司生产投入市场。由于美国当时的法律未规定新药必须经临床实验批准后方可进入市场销售，该产品顺利上市。至同年10月，美国南部地区发现大量患者因服用该产品出现肾功能衰竭，共发现358名病人，死亡107人，其中大多数为儿童，成为20世纪影响最大的药害事件之一。究其原因，是甜味剂“二甘醇”在体内被氧化成“草酸”所致。惨痛的教训引起了全世界对药品安全性的高度重视，1938年，美国国会对《1906纯净食品和药品法案》进行修正并通过《联邦食品药品化妆品法案》，美国的药品等管理趋于完善。此后虽撤销了上述“二硝基酚”等药物，增加了一些禁令，可也是强调药品安全性，并未关注有效性，也未重视药品质量的重要性。

1955年治疗阿米巴痢疾的药物“氯碘喹啉”在日本上市，用于治疗肠炎，该药物对脊髓和视神经系统损伤极大，导致78965人发生脊髓–视神经病，而导致1万多人瘫痪、失明，500多人死亡，死亡率高达6‰。

 1956年年原联邦德国格仑南苏（Chemie Grunenthal）制药厂生产了一种用于治疗和减轻妊娠反应的镇静药，品名为“反应停”，又称“沙利度胺”或“酞咪哌啶酮”，英文名为“Thalidomide”，此药严重导致畸胎发生。该药上市后，在28个国家销售，期间发现因临床应用此药导致畸形胎儿14000余例。患儿出现先天性心脏和胃肠道畸形，无肢或短肢，肢间有蹼，无臂或腿畸形，手直接连在躯体上，类似海豹的肢体，故称“海豹肢体畸形”，如图1–1所示。此药导致约—半畸婴死亡，目前尚有数千人存活，给受害者和家庭造成极大伤害和痛苦，给社会带来很大负担。“反应停”的另一不良反应是可引起多发性神经炎，约1300例。这次畸婴事件引起公愤，患儿父母联合向法院提出控告，被称为“二十世纪最大的药物灾难”。该药商也因“反应停”事件而声名狼藉，直至2012年8月，该厂商才首度向受害者道歉。 “沙利度胺”目前临床主要用于控制瘤型麻风反应症。

图1–1  “反应停”受害者

美国吸取了1937年“磺胺酏剂”事件的教训，当时的美国食品药品管理局（FDA）在审查“反应停”时发现该药缺乏足够的临床试验数据和相关的安全信息资料而拒绝进口，此药只在FDA监管下进行了临床试验和一些旅行者曾经在国外使用或带入美国使用，也造成了17例生畸形婴儿出生，但远远低于其它国家经受的灾难，从而避免了这场灾难，这归功于FDA雇员凯尔西博士。两种结果对比也加速了美国对药品监督管理的进一步的深入研究。

1962年美国食品药品管理局组织美国坦普尔大学（Temple University）6名教授编写制定GMP，经过美国FDA官员多次讨论和修改定稿。

同年，美国国会对《联邦食品药品化妆品法案》做出了重大修正，对在美国上市销售的药品做出安全、有效、监控和质量要求。即：①要求制药企业证明该上市药品是有效的；②要求制药企业证明该上市药品是安全的；③要求制药企业向FDA报告该上市药品的不良反应；④要求制药企业实施药品生产质量管理规范。

1963年美国国会第一次颁布GMP法令，FDA经过监督实施，收到实效。此后FDA对GMP经过数次修订，并在不同领域不断充实完善，使GMP成为美国法律体系的一个重要组成部分。

（二）GMP发展与推广

1972年美国政府规定：凡是外国厂商以及在美国境内的药品生产厂商上市销售药品必须向FDA注册，要求药品生产企业能够符合美国的GMP。

1976年美国FDA又对GMP进行了修订，并作为美国法律予以推行实施。

1979年美国GMP修订本增加了包括验证在内的一些新的概念与要求，包括以下几个方面具体要求：①正式提出药品生产工艺验证要求；②在有效期内应保证药品质量，所有产品有效期均应有由足够的稳定性数据支持；③不论企业如何组织，应有足够权威的质量管理部门负责所有规程和批记录的审批；④强调书面文件和规程中执行GMP要求，药品生产和质量管理活动中所有典型操作都必须按书面规程执行，并且有记录；⑤应有事故调查和生产数据的定期审查，对不能满足预期质量标准或者不能达到预期要求的批次，必须调查其原因并采取相应的纠正措施。对所有生产工艺数据至少每年审查一次，以发现需要调节的趋势。

目前美国实施的现行cGMP，体现了美国药品生产质量规范管理最新的水平。

1969年，在第22届世界卫生大会上，世界卫生组织（WHO）建议各个成员国生产药品采用GMP制度，以确保药品质量并参加“国际贸易药品质量签证体制”。标志着GMP的理论和实践从此从一个国家走向世界。

1973年，日本制药工业协会提出了本国的GMP，1974年由日本政府颁布并指导推行。

1975年11月世界卫生组织正式颁布GMP，1977年第28届世界卫生大会上世界卫生组织再次向各个成员国推荐GMP，并把GMP确定为世界卫生组织的法规的法规。GMP经过修订后，收载于“《世界卫生组织正式记录》第226号附件12”中。1978年美国再次颁布经过修订的GMP；1980年日本也正式实施GMP。

此后大多数欧洲国家开始认识、起草、宣传本国的GMP，原欧共体也颁布了欧洲的GMP。到1980年，有63个国家颁布了GMP，到目前已经有100多个国家实行了GMP。

（三）我国GMP发展历程

我国在制药行业推行GMP是在20世纪80年代初，比最早提出GMP的美国落后了20年。

1982年，中国医药工业公司参照美国GMP制定了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行。同时许多化学原料药生产企业为打开国际市场，促进化学原料药出口，接受美国FDA的GMP现场检查，以得到美国FDA认可，也参照引用了美国GMP。

1984年，我国颁布的《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）中，首次立法提出了药品生产质量管理规范，要求生产企业制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求。

1985年经修改，国家医药管理局修订了《药品生产管理规范》并颁布，由中国医药工业公司编写了《药品生产管理规范实施指南》（1985年版），于当年12月发布。

1988年，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式规章执行。

1991年，根据《药品管理法实施办法》的规定，国家医药管理局成立了推行GMP、GSP委员会协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施GMP和GSP的工作。

1992年，卫生部又对《药品生产质量管理规范》（1988年版）进行修订。

1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南，对GMP中一些规定作了比较具体的技术指导，起到了比较好的效果。

卫生部于1995年7月11日下达了 “关于开展药品GMP认证工作的通知（卫药发[1995]第53号）”，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。

1995年至1997年国家医药管理局分别制定了“粉针剂实施《药品生产质量管理规范》指南”、“ 大容量注射液实施《药品生产质量管理规范》指南”、“ 原料药实施《药品生产质量管理规范》指南”以及“片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施《药品生产质量管理规范》指南和检查细则”等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂的GMP达标验收工作。

1998年，新成立的国家药品监督管理局总结了几年来实施GMP的情况，对1992年修订的GMP进行再次修订，于1999年6月颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订）并实施。1998年成立“国家药品监督管理局药品认证中心”，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。

通过一系列强有力的监督管理措施，我国监督实施药品GMP工作顺利进行，规定所有的药品制剂和原料药均必须符合GMP的要求，未通过认证的企业全部停产。

国家食品药品监督管理局致力于提升我国制药工业整体生产质量管理水平，我国GMP制度从分段突破到全面执行，我国制药工业的整体面貌可谓焕然一新，硬件建设和管理水平以及从业人员素质得到极大提升，为提高药品质量提供可靠保障。然而如同每一个新生事物的发展规律一样，在不成熟的初期，监管部门贯彻实施力度不够以及当时的企业条件，一些厂家的GMP意识缺失，在利益驱使下将GMP要求置于脑后，我国的GMP制度在实施过程中也出现了后果严重的药品质量事故。在全民呼唤食品药品安全的严峻形势下，在借鉴国际先进做法，认真总结实施过程中的经验教训的基础上，我国GMP规范迎来了一次大规模的修订。

2010年10月，卫生部审议通过《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（以下简称“GMP（2010年修订）”），于2011年2月颁布实施。GMP（2010年修订）设立了受权人制度，提出了质量保证、质量控制、质量风险管理，增加了产品管理，验证中补充了确认，增加了委托生产与委托检验管理，提高了洁净厂房的空气洁净度要求。后期又发布了无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂、放射性药品、中药饮片、医用氧、取样、计算机化系统、确认与验证共11个附录。我国的GMP倾向国际化更加明显，逐步向国际水平靠拢。

GMP（2010年修订）基本框架与内容采用欧盟GMP文本，附录中原料药管理与欧盟GMP相同，由于欧盟GMP标准被国际上公认为是通行的标准，因此GMP（2010年修订）的实施，对于我国GMP和国际通行的标准接轨，药品生产企业的质量管体系与产品质量为国际所认可，将起着非常重要的作用。

在围绕药品质量安全而产生的一系列理论研究和实际探索的道路上，随着药品研制和生产的发展和进步，质量管理理论本身的方法和理论提升，以及制药行业产品质量管理的特殊性研究的完善等，GMP管理依然有很多崭新的课题需要开放吸收和继续深入。

拓展阅读

“反应停”事件巾帼英雄

弗朗西丝•奥尔德姆•凯尔西（Frances Oldham Kelsey）见图1–3，1914年出生于加拿大，就读芝加哥大学，获得药学和医学博士学位并留校任教。1960年成为FDA雇员，入职仅一个月就接到“反应停”在美国上市申请，她要求厂商提供更多的包括动物试验数据和所有临床试验数据等安全信息资料，证明该药安全才批准，厂商未能提供足够的安全信息资料。由于她的坚持，在承受着各方面巨大压力下仍拒绝批准“反应停”在美国上市销售，美国因此逃过此劫。1962年被美国政府授予专门颁给政府官员和雇员的“联邦杰出公民服务总统奖(President's Award for Distinguished Federal Civilian Service)”。凯尔西于2015年8月去世，享年101岁。