一、工艺用水的分类

    药品生产过程离不开水，而且水用量极大，严格水系统的设计，加强工艺用水的制备、储存和使用等管理，确保工艺用水的质量，是保证药品质量的关键因素。

    工艺用水是指药品生产中使用并符合国家标准的水，主要分为饮用水、纯化水、注射用水。饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂，其质量应符合《中国药典》纯化水项下的规定。注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储存及使用。其质量应符合《中国药典》注射用水项下的规定。

二、工艺用水的制备及用途

制药用水最低应符合饮用水标准，如果本地区没有符合标准的饮用水，应利用河水、井水等原水通过沉淀、过滤、软化、消毒等方法，主要去除原水中的大颗粒、悬浮物、胶体、泥沙等来制备饮用水。以饮用水为原料，采用过滤、反渗透、离子交换、电渗析及大孔树脂法或化学方法，制得纯化水，纯化水的电解质几乎完全去除，水中不溶解的胶体及微生物、溶解气体、有机物等也已去除至很低程度。再经过蒸馏法，则生成注射用水。纯化水和注射用水的主要区别在于细菌内毒素的限制，注射用水要求严格，而纯化水没有要求。工艺用水制备流程如下：                      

电渗析法

 井水         沉淀法                过滤法

表面水        过滤法                反渗透法

市政水        消毒法                离子交换法            蒸馏法

其他来源水                  饮用水                 纯化水            注射用水

    不同制剂的工艺用水的要求各不相同，饮用水、纯化水、注射用水在制药生产中的应用

情况见表3-6。

表3-6饮用水、纯化水、注射用水的应用

三、工艺用水的管理

纯化水与注射用水在储存与使用过程中，应避免污染，使各项指标达到要求，更重要的是减少微生物滋生或污染，因此应考虑以下几个方面：设备与管道内表面的材质及光洁程度；设备和密封性；设备内管道连接处是否有死角；水温及水流速度控制是否适当；如需循环，是否形成循环回路；设备消毒方法、消毒设施是否安全可靠等问题。

    (一)工艺用水设备与管道要求

    ①纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，主要采用316／316L不锈钢材料；密封材质采用无毒、无脱落的制药级别的材质，如硅胶；如应用在耐高温的场合，可采用聚四氟乙烯材质。

    ②凡是与纯化水和注射用水接触的表面应采用电抛光并进行酸洗钝化处理，表面形成氧化膜，提高抗腐蚀能力；内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和砂眼。

    ③储罐通常使用立式结构，减少死水容积，占地面积小，便于喷淋消毒。若厂房高度受限，可采用卧式结构。

④尽量减少或去除死角。如“6D”原则，即主管中心点到支管阀门的距离应小于支管直径的6倍；管道连接采用可消除死角的隔膜阀等。

    ⑤纯化水和注射用水储罐和管路系统应密封性良好，无泄漏。通常采取在通风口安装0.2微米孔径的疏水性过滤器的措施，避免因水位下降引起压力变化而产生的微粒和微生物污染。

    ⑥工艺用水制备设备及储罐应挂有明显的设备状态标识，管道应标明流体流向。

⑦管道有一定的倾斜度，并设有水排放点，当管道清洗后或停止生产时，可及时排出管道中的工艺用水，避免残留水滋生微生物。

(二)工艺用水的储存及使用

①2010年版《中国药典》规定：“注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证，确保水质符合质量要求，例如可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。”

    中国GMP(2010年修订)规定：“纯化水、注射用水的制备、储存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。”

    ②大多数水系统的分配采用一个循环回路。循环的主要目的是减少微生物的生长或微生物附着在系统表面的机会，常用的循环环路最小返回流速为0．9米／秒。

    ③纯化水储存周期不宜大于24小时，注射用水储存周期不宜大于12小时。用于生物制品生产用注射用銮应在制备后6小时应使用，产品制备后4小时内灭菌。

    (三)工艺用水的日常管理

    1．对纯化水和注射用水关键用水点的质量参数进行在线监测和定期监测

范例3-5某药品生产企业工艺用水质量监控点

合格标准：

每2小时检查项目：电导率、pH值、水机出口温度、易氧化物、氨合格。

每小时检查储罐、总送水口及总回水口温度在75℃以上。

每周及每月全检应合格

2．水系统应定期清洗和消毒，并对清洗和消毒结果进行验证

热系统本身就是连续的消毒措施，最直接的消毒方法是加热分配系统中的循环工艺用水至80℃±3℃，目前最广泛使用的储罐和管道的材料通常是316L不锈钢，可用消毒液擦拭，也可采用紫外线或臭氧消毒。不管采用哪种方式进行清洁和消毒，都需制定切实可行的操作规程，规定清洁频次、方法、程序等，并经方法验证。

范例3-6某药品生产企业注射用水储罐及管路清洁消毒操作规程

    题目    注射用水储罐及管路清洁消毒操作规程

    颁发部门    生产部    分发部门    质保部、动力车间

    制定：    年  月  日    审核：    年  月  日  编号：SOP一QJl063

    批准：    年  月  日    生效日期    年  月  日    共1页第l页

    目的：建立注射用水储罐及管路清洁消毒操作规程，保证工艺用水质量。

    应用范围：适用于注射用水储罐及管路清洁消毒操作。

    责任人：水站操作工。

    内容

    1．清洁对象

    注射用水储水罐及管路。

    管路指储罐出El处至送往车间各使用点的循环供水管路，该系统管路具有最低点的排放口。

    2．清洁工具

    清洁布、毛刷、清洁盐、橡胶手套。

    3．清洁剂

    0.05％～0.1％洗洁精溶液(外部)、1％氢氧化钠溶液(内部)。

    4．消毒剂：

    纯蒸汽、2％～3％双氧水。

    5．清洁消毒地点：

    在线清洁消毒。

    6．清洁消毒频次及方法

    6.1 每天生产结束后用清洁布将储水罐、管路及其配套设施外表面的污迹清除，用纯化水反复擦拭后擦干，保持表面光洁。

    6.2 每周生产结束后清洁消毒

6.2.1 外部清洁：首先将污迹去除，然后用清洁布或毛刷蘸0.05％～0.1％洗洁精溶液反复擦拭储水罐、管路及其配套设施外表面，待清洁剂停留5分钟以上时，用清洁布和大量纯化水反复擦拭至无滑腻感，然后再用洗净的清洁布将各处擦干，保持表面光洁。

6.2.2  内部消毒：纯蒸汽消毒，不低于l05℃至少保持1小时。

    6.3  注射用水管路停止循环24小时以上，储液前要进行一次纯蒸汽消毒，不低于l05。C至少保持l小时。

    6.4  每三个月储罐和管路清洁消毒

    6.4.1 取化学纯试剂氢氧化钠5千克用少量热注射用水溶解后，倒人储水罐内加水至500升稀释，配制成1％氢氧化钠溶液，作为清洁剂。

    6.4.2 启动水泵进行管路循环30分钟后，停泵。放掉管路和储罐一部分清洁剂，剩约50L，用长毛刷蘸清洁剂反复刷洗各储水罐内壁，最后排掉，接水约500升进行管路循环至少30分钟，将水排掉。

    6.4.3 用大量注射用水冲洗至pH值呈中性后，再进行一次纯蒸汽消毒，不低于l05。C至少保持l小时。

    6.5  任一点微生物限度检测不合格时储罐和管路清洁消毒

    6.5.1 取化学纯试剂氢氧化钠5千克用少量热注射用水溶解后，倒人储水罐内加水至500升稀释，配制成1％氢氧化钠溶液，作为清洁剂。

    6.5.2 启动水泵进行管路循环30分钟后，停泵。放掉管路和储罐一部分清洁剂，剩约50升，用长毛刷蘸清洁剂反复刷洗各储水罐内壁，最后排掉，接水约500升进行管路循环至少30分钟，将水排掉。

    6.5.3 取30％双氧水35～50升倒入储水罐中，加注射用水约500升稀释，作为消毒剂。

    6.5.4 启动水泵进行管路循环30分钟后，停泵，用长毛刷蘸双氧水反复刷洗储水罐内壁，然后排掉双氧水，管路的消毒剂在各使用点进行排放。储水罐内加水约500升，启动水泵，用水进行管路循环30分钟，冲洗罐内壁，将水排掉。

    6.5.5 终冲洗水pH值测试在5～7之间后，化验室取样进行水质全相检测，合格后投入使用。

    7．清洁消毒效果评价

    外表面光洁，无污物、无油迹、无残渣，周围干净，最终冲洗水pH值测试合格，化验室取样进行全项检验，应合格。