一、文件内容
1.验证总计划
验证计划一般包括如下内容：
（1）简介
对项目、工厂的概述，包括项目的总投资、建筑面积、生产能力和产品等内容。
（2）验证目标及合格标准和特殊要求
即药品GMP和国家药事法规的要求，以及企业产品及工艺的特殊要求等。
（3）组织机构及其职责
验证组织机构的人员组成以及各个人员的职责权限。
（4）验证的原则要求
包括对一般验证活动的概述、验证文件的管理、偏差及漏项的处理原则等。
（5）验证范围
对各个需验证的系统及相关验证项目作出的原则性说明。
（6）相关文件
列出项目验证活动所涉及的相关管理规程及操作规程的名称和代号，如“厂房验证指南”、“制药用水系统验证指南”、“湿热灭菌程序验证指南”、“变更的管理”等，它们是项目
验证的支持系统。
（7）验证进度计划
企业要按照验证计划的要求确定验证进度，各验证小组应当严格按照验证进度实施验证。
（8）附录
平面布置图、工艺流程图以及其他各种图表等。
2.验证方案
验证方案的起草是设计检查及试验方案的过程。因此，它是实施验证的工作依据，也是重要的技术标准。实施验证活动以前，必须制订好相应的验证方案。验证的每个阶段都应有各自的验证方案。
验证方案遵循“谁用谁起草”的原则，如生产设备由生产车间起草，公用工程由工程部人员起草，检验方法由化验员起草等。在形式上，方案一般由验证小组组长起草，并由主管部门负责人审核，必要时应组织有关职能部门进行会审。如生产工艺的验证方案可由来自生产部门的主管负责起草，生产经理负责审核。验证方案只有经批准后才能正式执行。与产品质量直接相关的验证方案均须由质量经理批准，其他情况下也可采用相关部门负责人批准，质量部门会签的办法。
3.验证原始记录
验证按预先制订并批准的方案实施。验证方案包括指令及记录两大部分，即除了规定了应当如何做、达到什么标准以外，它还规定了应当完成的记录。指令有时只有文件的编号，如清场的标准操作规程，其内容需要从相应的规程中查阅。验证的记录应及时，清晰并有适当的说明。
验证过程中必然会出现一些没有预计到的问题、偏差甚至出现无法实施的情况，这种情况称为漏项。它们均应在记录中详细说明。这部分的内容可作为验证方案的附件，附在验证报告中。
原始记录中尚有一些是设备的自动记录。这类记录只有实施验证的人员在记录上做出必要的说明，签名并签注日期后，才能成为文件，进入原始记录。
4.验证报告
验证每个阶段的工作全部完成后，应做出阶段性验证小结，然后对各个验证小结进行汇总。最终形成相应的验证报告。验证报告应包括以下内容。
（1）简介
概述验证总结的内容和目的。
（2）系统描述
对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能及在线的仪器仪表等情况。
（3）相关的验证文件
将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。
（4）人员及职责
说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。
（5）验证合格的标准
验证合格的标准尽可能用数据表示，并注明标准的出处(如药典标准)，以便复核。
（6）验证的实施情况
预计要进行哪些试验，实际实施情况如何，有些系统的自动控制系统作为计算机验证单列，有的则作为系统功能的组成部分在系统验证过程中完成。如包装线的验证，只需做到性能确认，不必进行产品验证。
（7）验证实施结果
各种验证试验的主要结果，尽可能列出汇总表，如以灭菌程序的验证为例，可列出各个产品灭菌程序的挑战性试验结果，共进行了多少次、标准灭菌时间、F。值的上限与下限等。有时此项也可与“验证的实施情况”合并起来写。
（8）偏差及措施
阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。将验证过程中观察到的各种问题及解决办法记录在案，对今后设备的维修及生产运行极为重要。那些对产品质量有直接影响的因素，应予充分注意，它们是制订常规生产操作规程的重要背景资料。在验证小结中，切记不要遗漏这些内容。验证完成后，人员工作发生了变动，临时参与验证工作的人员从事其他工作去了，而系统或设备的使用者对整个验证过程未必都很清楚，繁忙的生产实际工作往往使人难以有足够的时间再去看成堆的原始记录，因此，应当将小结作为验证的结晶，切实写好，它是使文件转化为生产力的重要途径。
（9）验证结论
明确说明被验证的对象是否通过验证并能否交付使用。
（10）验证总结报告
在整个工程项目验证全部结束后，验证负责人应对项目验证进行总结，对各验证小结作出评价，说明验证完成的情况、主要偏差、措施及总结评估意见。项目验证总结的内容一般包括概述、背景、范围、验证小结报告的要点、结论意见和验证文件清单。
质量管理部的验证主管负责验证文件的文档管理，验证完成后，有关文件的复印件应交付有关设备的使用部门作为设备档案(历史文件)的重要组成部分。
二、文件标识
每个文件的封面页眉应包含下列文件标识性信息：文件编号、版本号（修订版本号）、页码、文件标题；起草人、审核人和批准人的信息如姓名、所属的部门、职务等，以及签署和日期。v验证文件封面应有验证文件修订记录，包括修订日期、修订版本号、修订内容、修订人签名、审核人签名。
验证文件的标识是验证资料具备可追溯性的重要手段，同其它GMP文件一样，每一文件都须用专一性的编号进行标识。标识的方法与操作规程或基准批生产记录相类似。
范例5—1 某药品生产企业车间大容量注射剂药液输送系统在线清洁消毒验证
验证方案编码：YZ—XDl07—01
车间大容量注射剂药液输送系统在线清洁消毒验证方案
验证方案起草
| 部门 | 姓名 | 职务 | 签字 | 日期 |
| 一车间 |
验证方案审核
| 部门 | 姓名 | 职务 | 签字 | 日期 |
| 生产部 | 部长 | |||
| 质保部 | 部长 | |||
| 生产车间 | 主任 | |||
| 化验室 | 主任 |
验证方案的批准
| 姓名 | 职务 | 签字 | 日期 |
1．概述
一车间大容量注射剂的药液输送路线为浓配一过滤一稀配一过滤一灌装。与药液直接接触的设备、管路有浓配罐、稀配罐、药液输送管路及灌装机。
为了证实所制定的清洁消毒程序能够有效地避免交叉污染，在进行产品工艺再验证的同时对药液输送系统清洁消毒效果进行同步验证。
2．验证目的
通过采用目检、嗅检、化学检测和微生物检测的方法，检查按所制定的清洁SOP进行清洁后，可将设备及管路清洁消毒到规定标准，证明清洁消毒规程的可行性和可靠性。从而消除了设备及管路清洗不彻底造成对下一批次产品污染的发生，有效地保证产品质量。
3．验证项目组成人员及职责
3．1 验证委员会
3．1．1 负责验证方案的批准。
3．1．2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
3．1．3 负责验证数据及结果的审核。
3．1．4 负责验证报告的审批。
3．1．5 负责发放验证证书。
3．1．6 负责验证周期的确认。
3．2 质保部
3．2．1 负责制订验证方案。
3．2．2 验证的结果评价。
3．2．3 验证文件、供应商的确认。
3．2．4 现场监督保证整个验证过程按照验证计划进行。
3．2．5 负责验证文件管理。
3．3 生产部
3．3．1 负责审阅验证方案和报告。
3．3．2 负责验证的实施及协调工作。
3．3．3 培训、考核人员。
3．3．4 起草有关规程。
3．3．5 会签验证报告。
3．3．6 负责拟定验证周期。
3. 3. 7 负责收集各项验证、试验记录，报验证委员会。
3．4生产车间
3·4．1 在生产部组织下，按照验证计划实施。
3·4·2 配合生产部收集验证资料，填写相应的验证记录。
3．5 化验室
3·5·1 负责验证所需样品、试剂、试液等的准备。
3·5·2 负责取样和检测，并将检测结果反馈到相关部门。
4．验证涉及文件
| 文件名称 | 文件编号 | 存放地点 | 备注 |
| 车间配制罐及管路清洁消毒标准操作规程 | SOP—Al037-00 | 本岗位 | 为复印件 |
| 注射用水质量标准 | BZS-YF050—00 | 化验室 | 为复印件 |
| 注射用水检验规程 | JYS—YF050—00 | 化验室 | 为复印件 |
| 细菌、霉菌(酵母菌)检查法 | SOP—QC2044一O0 | 化验室 | 为复印件 |
| 可见异物检查法 | SOP QC2035—00 | 化验室 | 为复印件 |
| pH值测定法 | SOP—QC20 1 7-00 | 化验室 | 为复印件 |
| 细菌内毒素检查法 | SOP—QC2005—00 | 化验室 | 为复印件 |
5．验证所需设备、材料
紫外一可见分光光度计、手控灭菌器、无菌镊子、磨口具塞锥形瓶、无菌棉签、无菌纯化水、无菌生理盐水、营养琼脂培养平皿、玫瑰红钠琼脂培养平皿、恒温培养箱、电热干燥箱、蒸汽灭菌器、超净工作台等。
6．验证用检验仪器、仪表校正一览表
|
名称 |
规格型号 | 验证或校验单位 | 验证或 校验周期 | 验证或 校验结果 |
| 紫外一可见分光光度计 | 7530G | ××市计量检定测试所 | 一矩 | 合格 |
| 酸度计 | pHS-3C | ××市计量检定测试所 | 一拄 | 合格 |
| 恒温培养箱 | DH5000A | 化验室 | 一正 | 合格 |
| 电热干燥箱 | 202—3A | 化验室 | 一{E | 合格 |
| 手提灭菌器 | YXQ—SG41—280A | 化验室 | 一矩 | 合格 |
| 超净工作台 | 化验室 | 一矩 | 合格 |
7．验证前准备工作
7．1选择清洗验证的产品
本次验证的产品为葡萄糖注射液、氯化钠注射液、羟乙基淀粉40氯化钠注射液，主药葡萄糖、氯化钠、羟乙基淀粉40均易溶于水，容易清除、不易形成残留，所以只对水溶性成分(包括清洗剂)潜在残留进行验证，不考虑活性成分残留。
7．2关键部位与最难清洁部位的确定
7·2·1浓配罐及管路：罐壁、配制罐底部出口、脱炭过滤器排液口。
7·2·2稀配罐(2个)及管路：罐壁、罐底部出口。由于药液从稀配开始至灌装结束，药液长时间浸润稀配罐壁底部，因此稀配罐壁底部出液口处确定为最难清洁部位。
7．2．3高位槽：高位槽进料口、高位槽下料口。
7．2．4药液回流入罐口。
7．3淋洗水取样方法
7．3．1 当清洗进行到最终淋洗将结束时，用普通取样瓶(已精洗合格的输液瓶即可)在各取样点取样各两瓶(500毫升／瓶)淋洗水，进行可见异物、pH值和水溶性成分(包括清洗剂)潜在残留检查。
7．3．2用无菌取样瓶在各取样点取样(200毫升／瓶)淋洗水，进行微生物和细菌内毒素检查。取样时注意避免取样造成的污染。
注：无菌取样瓶的制作：取250毫升具塞三角瓶，先用清洗液浸渍15分钟后，用饮用水冲洗至pH呈中性，用注射用水冲瓶内壁及外塞共3次，每次200毫升，之后于250℃烘箱内烘l小时，冷却待用。
7．4清洁消毒
生产结束后按“一车间配制罐及管路清洁消毒标准操作规程”对配液罐及药液输送系统进行清洁及消毒。
8．验证内容和方法
8．1辅助系统确认
8．1．1 目的：检查并确认在线清洁系统安装符合设计要求。
8．1．2确认项目和标准要求 。
| 确认项目 | 标准要求 | 确认结果 | 确认人 |
| 蒸汽 | 蒸汽压力≥O．2兆帕斯卡 | ||
| 注射用水 | 注射用水系统已验证合格，水质达到《中国药典》标准 | ||
| 电源 | 380伏±l0伏、220伏±l0伏，50赫兹，有可靠接地线，电气设备的绝缘和耐压符合规定 |
8．1．3确认结果：见附件l。
8．2 目检物理性外观寸靠性确认
8．2．1 目的：通过目检简单鉴别设备清洗洁净度。
8．2．2确认项目、方法及合格标准。
| 确认 项目 | 确认方法 | 合格标准 |
| 在不低于l50勒克斯照度的情况下目视检查设备所有清洁部位 | 无肉眼可见的药物残留及挂珠现象，清洁表面洁净光洁 | |
| 物理性 外观 | 用洁净棉签在设备和部件的多处表面取样，用试管盛新鲜注射用水洗脱棉签后对光进行观察 | 应无色、无油污及肉眼可见颗粒 |
8．2．3重现性实验：验证过程重复3次，确认结果见附件1。
8．3嗅检可靠性确认
8．3．1 目的：通过嗅检简单鉴别设备清洗洁净度。
8．3．2确认项目、方法及合格标准
| 确认项目 | 确认方法 | 合格标准 |
| 嗅检 | 在清洁部位开放处进行嗅觉检测 | 无任何异味 |
8．3．3重现性实验：验证过程重复3次，确认结果见附件1。
8．4最终淋洗水确认
8．4．1 目的：通过检测淋洗水各指标鉴别设备清洗洁净度。
8．4．2确认项目、方法及合格标准
| 确认项目 | 确认方法 | 合格标准 |
| 可见异物 | 目检 | 无任何可见异物 |
| pH值 | 取最终淋洗水，用酸度计按pH值测定法测定 | pH值与注射用水相同 |
| 水溶性成分(包括清洗剂)潜在残留 | 接收最后一次清洗用水，各取样l00毫升，用紫外可见分光光度计在波长223纳米测定 | 吸光度≤0.025 |
| 微生物 | 用灭菌的带盖三角瓶接取最终淋洗水200毫升，之后密封。按细菌、霉菌(酵母菌)检查法薄膜过滤后检测 | 菌落数≤locfu／100毫升 |
| 细菌内毒素 | 按细菌内毒素检查法检测 | <0.25EU／毫升 |
8·4·3重现性实验：验证过程重复3次，验证结果见附件2～附件4。
8．5异常情况处理程序
系统性能确认过程中，应严格按照“一车间配制罐及其管路清洁消毒标准操作规程”进行操作和判定。出现个别验证项目不符合标准的规定，并且属于系统清洁过程方面的原因，必须报验证委员会，调整系统运行状况或对系统重新进行清洁处理。
9．拟订验证周期
生产部负责根据系统清洁消毒验证确认情况，拟订验证周期(附件5)，报验证委员会审核。
10．验证结果评定与结论
生产部负责收集各项验证、试验结果记录，验证小组根据验证、试验结果进行评价(附件6)，起草验证报告(略)，报验证委员会。
验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书(略)，确认清洁消毒验证周期。对验证结果的评审应包括：
①验证试验是否有遗漏?
②验证实施过程中对验证方案有无修改?修改原因、依据以及是否经过批准?
③验证记录是否完整? 、
④验证试验结果是否符合标准要求?偏差及对偏差的说明是否合理?是否需要进一步补充试验?
附件l
大容量注射剂药液输送系统在线清洁消毒验证结果及记录(1)
| 验证名称 | 一车间大容量注射剂药液输送系统 在线清洁消毒验证 | 验证方案编号 | YZ—XDl07一ol | |||
| 辅助系统确认 | 标准要求 | 确认结果 | ||||
| 蒸汽 | 蒸汽压力≥0．2兆帕斯卡 | |||||
| 注射用水 | 注射用水系统已验证合格，水质达到《中国药典》二部标准 | |||||
| 电源 | 380伏±l0伏、220伏±l0伏，50赫兹，有可靠接地线，电气设备的绝缘和耐压符合规定 | |||||
| 确认人： 复核人： 确认日期： 年 月 日 | ||||||
| 目检物理性外观可靠性、嗅检可靠性确认 | ||||||
| 物理外观检查 | 无肉眼可见的药物残留及挂珠现象，清洁表面洁净光洁 | |||||
| 标准 | 应无色、无油污及肉眼可见颗粒 | |||||
| 嗅检可靠性 | 无任何异昧 | |||||
| 取样点 检查项目 | 物理外观性 | 嗅检 | ||||
| 浓配罐壁 | ||||||
| 浓配罐底口 | ||||||
| 稀配罐进料口 | ||||||
| 稀配罐壁l | ||||||
| 稀配罐底口1 | ||||||
| 稀配罐壁2 | ||||||
| 稀配罐底口2 | ||||||
| 检验人： 复核人： 检验及报告日期： 年 月 日 | ||||||
| 结果评价及建议： 验证小组： 年 月 日 | ||||||
附件2
大容量注射剂药液输送系统在线清洁消毒验证结果及记录(2)
|
验证名称
| 一车间大容量注射剂药液输送系统
在线清洁消毒再验证 |
验证方案编号
|
YZ—XDl07—01
| ||||
| 检查项目 | 淋洗水理化项目 | 检验及报告日期 | 年月 日 | ||||
| 可见异物 | 无任何可见异物 | ||||||
| 标准 | pH值 | pH值与注射用水相同 | |||||
| 水溶性成分潜在残留 | 吸光度≤0.025 | ||||||
| —、＼检查项目 取样点——＼ | pH值
| 水溶性成分潜在残留
| 可见异物
| ||||
| 浓配罐壁 | 1： 2： 平均： | A1= A2= `A = | |||||
| 浓配罐底部出口 | 1： 2： 平均： | A1= A2= `A = | |||||
| 稀配罐进料口 | 1： 2： 平均： | A1= A2= `A = | |||||
| 稀配罐壁l | 1： 2： 平均： | A1= A2= `A = | |||||
| 稀配罐底部出口1 | 1： 2： 平均： | A1= A2= `A = | |||||
| 稀配罐壁2 | 1： 2： 平均： | A1= A2= `A = | |||||
| 稀配罐底部出口2 | 1： 2： 平均： | A1= A2= `A = | |||||
| 检验人： 复核人： | |||||||
| 结果评价及建议： 验证小组： 年 月 日 | |||||||
附件3
大容量注射剂药液输送系统在线清洁消毒验证结果及记录(3)
|
验证名称
| 一车间大容量注射剂药液输送系统
在线清洁消毒再验证 |
验证方案编号
|
YZ—XDl07—01
| ||||||||
| 检查项目 | 淋洗水微生物限度检查 | 检验日期 | 年 月 日 | ||||||||
| 标准 | <10个／l00毫升 | 报告日期 | 年 月 日 | ||||||||
| 供试品的制备：取供试品100毫升，采用薄膜过滤法过滤，每种培养基l张膜，用无菌剪刀剪成2片，菌面朝上贴于培养基上，培养。 | |||||||||||
| 项目 菌类 |
培养基名称 | 培养温度
| 培养时间
| ||||||||
| 细菌数 | 营养琼脂 | 30～35℃ | 48小时±2小时 | ||||||||
| 霉菌、酵母菌数 | 玫瑰红钠琼脂 | 20～25℃ | 72小时±2小时 | ||||||||
| 检验结果 | |||||||||||
| 检测结果 | 细菌数／个 | 霉菌、酵母菌数／个 | |||||||||
|
取样点或部位 |
1 |
2 |
平均 |
阴性对照 |
1 |
2 |
平均 |
阴性对照 | 检验结果
| ||
| 浓配罐壁 | 个／l00毫升 | ||||||||||
| 浓配罐底部出口 | 个／l00毫升 | ||||||||||
| 稀配罐进料口 | 个／l00毫升 | ||||||||||
| 稀配罐壁l | 个／l00毫升 | ||||||||||
| 稀配罐底部出口1 | 个／l00毫升 | ||||||||||
| 稀配罐壁2 | 个／l00毫升 | ||||||||||
| 稀配罐底部出口2 | 个／l00毫升 | ||||||||||
| 检验人： 复核人： | |||||||||||
| 结果评价及建议： 验证小组： 年 月 日 | |||||||||||
附件4
大容量注射剂药液输送系统在线清洁消毒验证结果及记录(4)
|
验证名称
| 大容量注射剂药液输送系统
在线清洁消毒验证 |
验证方案编号
|
YZ—XDl07—01
| ||||||||||
| 检查项目 | 淋洗水细菌内毒素检查 | 检验日期 | 年 月 日 | ||||||||||
| 标准 | <0.25EU／毫升 | 报告日期 | 年 月 日 | ||||||||||
| 试剂名称 | 生产单位 | 批号 | 灵敏度 | 规格 | |||||||||
| 鲎试剂 | ××生物有限公司 | 0511162 | 0.25EU／毫升 | 0.1毫升 | |||||||||
| 细菌内毒素工作标准品 | ××生物有限公司 | 0508050 | IOEU／支 | ||||||||||
| 细菌内毒素检查用水 | ××生物有限公司 | 0601240 | 2毫升 | ||||||||||
| 1．标准品稀释：细菌内毒素工作标准品复溶体积为l毫升。 2．供试品制备：直接取供试品。 3·供试品阳性对照液的制备：直接取供试品0.1毫升溶解，加标准浓度的细菌内毒素标准溶液制成。
检验记录 室温： ℃ | |||||||||||||
| 保温时间： 时 分至 时 分 保温温度： ℃ | |||||||||||||
| 检测结果 | 供试品 | 供试品阳性对照 | 标准阳性对照 | 阴性对照 | |||||||||
| 取样点或部位 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | |||||
| 浓配罐壁 | |||||||||||||
| 浓配罐底部出口 | |||||||||||||
| 稀配罐进料口 | |||||||||||||
| 稀配罐壁l | |||||||||||||
| 稀配罐底部出口1 | |||||||||||||
| 稀配罐壁2 | |||||||||||||
| 稀配罐底部出口2 | |||||||||||||
| 检验人： 复核人： 检验及报告日期： 年 月 日 | |||||||||||||
| 结果评价及建议： 验证小组： 年 月 日 | |||||||||||||
附件5
验证结果评定表
| 验证名称 | 大容量注射剂药液输送系统在线清洁消毒验证 | 验证方案编号 | YZ-XD107-01 |
| 验证结果 | |||
| 评价及建议 | |||
| 确认 | 验证小组： 年 月 日 | ||
附件6
验证报告
| 验证报告 年 月 日至 年 月 日，验证小组根据批准的编号为“YZ—XDl07--01”的“一车间大容量注射剂药液输送系统在线清洁消毒再验证方案”对一车间药液输送系统在线清洁消毒效果进行了再验证工作，达到了预期效果，兹将有关事项说明如下： 1．验证方案在实施过程中未做修改； 2．验证方案各项性能指标在验证中未做变动，误差在允许范围内； 3．验证过程中结果符合规定要求，记录完整属实； 4．验证结果符合设计要求和GMP原则要求，可以投入使用。 以上情况，请验证委员会审批! 验证小组 年 月 日 |
三、文件审批
所有的验证文件必须由下述人员审核、批准并签注姓名和日期。
文件须经过质量管理部门负责人签字批准，以保证验证方法、有关试验接受标准、验证实施过程及结果符合GMP规范和企业内控标准的要求。
验证文件是重要的质量体系文件，它直接关系到验证活动的科学性、有效性以及将来的产品质量水平。因此，必须经主管验证企业负责人认可和批准。
四、验证档案
质量管理部门的验证主管负责验证文件的文档管理。验证完成后，有关文件的复印件应交付有关部门作为设备档案即历史文件的重要组成部分。
