生产指令管理

生产车间所有的操作都是严格按照生产指令进行的

指令是以明确规定的文件形式，文件的编制按照一定的程序进行：

1．编制及发放生产指令和记录文件  

    生产管理部门安排生产计划，编制批生产指令到生产、供应、仓库等相关部门。同时，将相应的记录文件（批生产记录BPR）发放至生产车间。

生产指令包括包装指令，在每批生产结束时须汇入相应的批生产记录（BPR）中。

2．下达生产计划、领料  生产车间按生产指令、工艺规程及操作规程（SOP），由车间工艺员向各工序分别下达生产计划，各工序根据计划向仓库限额领取物料，领料时须核对品名、规格、批号、生产厂家、数量、及检验合格报告单等，并填写领料记录。每批生产结束时所有原料的检验合格报告单，也要汇入相应的批生产记录（BPR）中。

3．生产前检查  

    在生产操作开始前，操作人员须检查上批清场情况及与本批生产品种相适应的指令、文件等。并经质量人员进行确认。通过生产前的检查确认，能有效预防上次遗留及清洁的污染、混淆与差错。经确认后方可进行生产。

（1）检查生产场所区域洁净度是否符合要求？

（2）前一批产品的“清场合格证副本”，未取得“清场合格证副本”不得进行另一个品种或同品种不同规格产品的生产；本批“清场合格证正本”及前一批产品的“清场合格证副本”要汇入本批生产记录中。本批生产记录副本汇入到下一批生产记录中。

（3）设备完好清洁状态标志；

（4）计量器具

（5）衡器、量具的检查、调试。

（6）所用各物料、中间产品检验报告单是否符合质量标准？

（7）盛装物料的容器外的标签，标签上的品名、规格、批号、重量、工序名称、操作人是否正确。

4. 生产过程中管理

       生产过程应严格依法操作，按规定方法、步骤、顺序、时间和操作人严格执行，并对生产过程控制点及项目按照规定频次和标准进行控制和复核。应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数进行再确认，以确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，以确保工序始终处于稳定状态。不得在同一生产操作问同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物，没有内容物的应当标明清洁状态，主要固定管道应当标明内容物名称和流向。物料、产品等应当标明质量状态(如待验、合格、不合格、已取样)。每次生产结束后应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场，要严格执行结退料程序，认真核对无误并详细记录。保证生产所使用的物料流向正确，并对所使用的原辅料、中间产品(半成品)、成品及有印刷文字的包装材料数量进行物料平衡计算，计算结果应符合规定要求。生产现场要求整洁、有序，标识完整、清晰，记录填写完整、清晰、及时，行为符合SOP的规定。 

    ①车间各工序向仓库、中间站或上工序领取所需的原辅料、中问产品、包装材料时，应有专人验收、记录登账并办理交接手续。同时核对名称、代码、批号、标识和数量等，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

    ②检查生产场所是否符合该区域清洁卫生要求；检查设备、工具、容器清洁等状况，检查是否有已清洁牌和是否在有效期内。

    ③准备与生产品种相适应的指令(批生产指令、批包装指令)、文件(工艺规程、质量标准、岗位SOP、清洁规程、中间产品质量监控规程及记录等文件)、空白生产记录复制件一份。检查文件是否为现行文件。

    ④更换生产品种及规格前应清场，清场者及检查者应签字，清场合格证应在有效期内，未取得清场合格证或是不在有效期内不得进行另一个品种的生产。

    ⑤检查生产用计量器具、度量衡器以及所用仪器、仪表是否在检定周期内，超过检定周期的不得使用。

5. 生产阶段技术管理

（一）物料的投料、称量、计算管理  

（二）生产工艺及操作管理

（三）定置管理

（四）状态标志管理

状态标识是防止混淆、差错的有效工具。生产过程中每一房间或设备、容器都应该有标明产品或物料名称、批号、数量的状态标识。标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已清洁等)。

    (1)物料标识包括物料信息标识和质量状态标识。如：每件物料的物料签，生产现场和中间站的每件物料都必须有标识，包括残损物料；质量状态有待验、合格、不合格，分别为黄色、绿色、红色。

    (2)生产状态  操作间正在操作产品信息或是上批产品信息及清场结果。如：生产状态卡、清场合格证。

    (3)设备标识包括三个部分，设备能否使用(如：完好、检修、待用、停用)；设备是否运行中(如：运行)并有明显状态标识，标明设备编号和内容物(如名称、规格、批号等)；没有内容物应当标明清洁状态(如：已清洁、未清洁)。 

    (4)清洁标识：标识设备、容器或房间、工具等是否清洁可以使用。如：已清洁、待清洁。已清洁应符合有效期规定。

    (5)计量标识标识计量器具是否合格，允许使用标识，有效期限。

    (6)主要固定管道应当标明内容物名称和流向  如蒸汽、纯化水、注射用水、废水、回水、物料管中药液、氮气、压缩空气等。  ‘

    (7)文件、记录标识 有效版本控制。

（五）暂存室管理

（六）不合格品管理

（七）模具、筛网管理

（八）生产过程中产生的特殊物料管理

    1．粉头的管理 

     2．生产废弃物的管理 

（九）物料平衡核算管理

     1．物料平衡  

        物料平衡是防止混药、差错和低限投料的一个指标。同时防止药品生产过程中潜在的异常情况或者差错给药品质量带来的影响，判断每个生产步骤是否正常，进而为是否需要进行偏差分析提供依据。物料平衡是产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之问的比较，并考虑可允许的偏差范围。收率是一种反映生产过程中投入物料的利用程度的技术经济指标。在药品生产过程的适当阶段，计算实际收率和理论收率的百分比，能够有效避免或及时发现药品混淆事故；物料平衡是生产过程控制中的质量指标；收率是生产过程控制中的经济指标，也是质量指标。

2．物料平衡及产率的计算

中间产品、成品的物料平衡计算公式：

收集到的损耗量包括尾料、废品量、样品量、丢弃的不合格量。

加油站：

    在计算总产量时，应考虑到生产过程中是否有回收的物料。药品生产过程中，计算收率的阶段往往由企业自行决定，但每批待包装品的收率则必须进行实际值与理论值的比率计算。

 3．物料平衡检查的注意事项

    生产中所用的物料和生产的每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。物料平衡必须在批生产记录中反映出来。通过工艺验证确定物料平衡率。药品生产企业根据生产实际情况、产品工艺验证、生产消耗确定适当的百分比范围。各关键工序都必须明确收率的计算方法，根据验证结果确定收率的合格范围。各工序的物料平衡和收率原则上不许超过规定的平衡范围，凡超过必须查明原因，在得出合理的解释，确认无潜在质量事故后，经批准方可按正常产品处理或继续下一步的生产，并按生产过程偏差处理规程进行处理，将处理记录附入批生产记录中。

（十）偏差处理

三、包装阶段技术管理

        对符合生产工艺规程、监控规范、检验合格的待包装产品可由生产管理部门下达批包装指令，车间按照指令进行包装。对于一些检验耗费时间长，需要在检验结果前包装的制剂产品，则允许先包装后入库放在待验区，检验合格后才办理入库手续。

        包装指待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌濯装，以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。制定的包装规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆和差错风险的措施。防止污染、交叉污染或混淆的措施有隔离或其他措施，如：包装前产品和物料的检查、包装过程的控制、状态标识及产品的密闭保护等。

（一）与药品直接接触的包装材料和容器管理  

（二）印刷包装材料管理

1．领用     2．标签计数    3．发放      4．使用     5．退库与销毁

       对经检验合格的产品可下达批包装指令。每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。

有专人对待包装产品和包材的品名、规格、数量、包装要求等与批包装指令进行核对。包装期间应对包装外观、包装是否完整、产品和包装材料是否正确、打印信息是否正确、在线监控装置的功能是否正常等产品的中间控制进行检查。单独打印或包装过程中在线打印的信息(如产品批号或有效期)均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录；如手工打印，应当增加检查频次。使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。药品发运的零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并应建立合箱记录。某些已包装的制剂产品，因检验周期长，在未取得检验结果前需进行包装，则按成品寄库规定办理寄库手续，收到检验合格报告书后，再办理入库手续。包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。包装结束时，已打印批号的印刷包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应按照操作规程执行。因包装过程中产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。

生产记录文件举例：