第五节　月经周期的调节

•月经周期主要受下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌调节。 

•下丘脑合成与分泌GnRH，通过调节腺垂体的FSH和LH合成与分泌达到对卵巢功能的调控。

•卵巢产生的性激素对下丘脑和垂体有正、负反馈调节作用。

•下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌活动也受大脑高级中枢的影响。

•抑制素-激活素-卵泡抑制素系统亦参与对月经周期的调节。

    月经周期的调节是一个非常复杂的过程，主要涉及下丘脑、垂体和卵巢。下丘脑分泌GnRH，通过调节垂体促性腺激素的分泌，调控卵巢功能。卵巢分泌的性激素对下丘脑-垂体又有反馈调节作用。下丘脑、垂体与卵巢之间相互调节、相互影响，形成一个完整而协调的神经内分泌系统，称为下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPO）（图3-6）。除下丘脑、垂体和卵巢激素之间的相互调节外，抑制素-激活素-卵泡抑制素系统也参与对月经周期的调节。HPO轴的神经内分泌活动受到大脑高级中枢的影响，其他内分泌腺与月经亦有关系。

图3-6  下丘脑-垂体-卵巢轴之间的相互关系

    （一）下丘脑促性腺激素释放激素

    下丘脑弓状核神经细胞分泌的GnRH是一种十肽激素，直接通过垂体门脉系统输送到腺垂体，调节垂体促性腺激素的合成和分泌。GnRH的分泌特征是脉冲式释放，脉冲频率为60～120分钟，其频率与月经周期时相有关。正常月经周期的生理功能和病理变化均伴有相应的GnRH脉冲式分泌模式变化。GnRH的脉冲式释放可调节LH／FSH的比值。脉冲频率减慢时，血中FSH水平升高，LH水平降低，从而LH／FSH比值下降；频率增加时，LH／FSH比值升高。

    下丘脑是HPO的启动中心，GnRH的分泌受垂体促性腺激素和卵巢性激素的反馈调节，包括起促进作用的正反馈和起抑制作用的负反馈调节。反馈调节包括长反馈、短反馈和超短反馈三种。长反馈指卵巢分泌到循环中的性激素对下丘脑的反馈作用；短反馈是指垂体激素对下丘脑GnRH分泌的负反馈调节；超短反馈是指GnRH对其本身合成的负反馈调节。这些激素反馈信号和来自神经系统高级中枢的神经信号一样，通过多种神经递质，包括去甲肾上腺素、多巴胺、内啡肽、5-羟色胺和褪黑激素等调节GnRH的分泌。去甲肾上腺素促进GnRH的释放，内源性阿片肽抑制GnRH的释放，多巴胺对GnRH的释放则具有促进和抑制双重作用。

    （二）腺垂体生殖激素

    腺垂体（垂体前叶）分泌的直接与生殖调节有关的激素有促性腺激素和催乳素。

    1.促性腺激素  腺垂体的促性腺激素细胞分泌卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）。它们对GnRH的脉冲式刺激起反应，自身亦呈脉冲式分泌，并受卵巢性激素和抑制素的调节。FSH和LH均为糖蛋白激素，皆由α与β两个亚单位肽链以共价键结合而成。它们的α亚基结构相同，β亚基结构不同。β亚基是决定激素特异抗原性和特异功能的部分，但必须与α亚基结合成完整分子才具有生物活性。人类的促甲状腺激素（TSH）和人绒毛膜促性腺激素（hCG）也均由α和β两个亚单位组成。这四种糖蛋白激素的α亚单位中的氨基酸组成及其序列基本相同，它们的免疫反应也基本相同，各激素的特异性均存在于β亚单位。

    FSH是卵泡发育必需的激素，其主要生理作用包括：①直接促进窦前卵泡及窦卵泡颗粒细胞增殖与分化，分泌卵泡液，使卵泡生长发育；②激活颗粒细胞芳香化酶，合成与分泌雌二醇；③在前一周期的黄体晚期及卵泡早期，促使卵巢内窦卵泡群的募集；④促使颗粒细胞合成分泌IGF及其受体、抑制素、激活素等物质，并与这些物质协同作用，调节优势卵泡的选择与非优势卵泡的闭锁退化；⑤在卵泡期晚期与雌激素协同，诱导颗粒细胞生成LH受体，为排卵及黄素化作准备。

    LH的生理作用包括：①在卵泡期刺激卵泡膜细胞合成雄激素，主要是雄烯二酮，为雌二醇的合成提供底物；②排卵前促使卵母细胞最终成熟及排卵；③在黄体期维持黄体功能，促进孕激素、雌二醇和抑制素A的合成与分泌。

    2.催乳素（prolactin，PRL）  PRL是由腺垂体的催乳细胞分泌的由198个氨基酸组成的多肽激素，具有促进乳汁合成功能。其分泌主要受下丘脑释放入门脉循环的多巴胺（PRL抑制因子）抑制性调节。促甲状腺激素释放激素（TRH）亦能刺激PRL的分泌。由于多巴胺与GnRH对同一刺激或抑制作用常同时发生效应，因此，当GnRH的分泌受到抑制时，可出现促性腺激素水平下降，而PRL水平上升，临床表现为闭经泌乳综合征。另外，由于TRH升高，可使一些甲状腺功能减退的妇女出现泌乳现象。

    （三）卵巢性激素的反馈作用

    卵巢分泌的雌、孕激素对下丘脑和垂体具有反馈调节作用。

    1.雌激素  雌激素对下丘脑产生负反馈和正反馈两种作用。在卵泡期早期，一定水平的雌激素负反馈作用于下丘脑，抑制GnRH释放，并降低垂体对GnRH的反应性，从而实现对垂体促性腺激素脉冲式分泌的抑制。在卵泡期晚期，随着卵泡的发育成熟，当雌激素的分泌达到阈值（≥200pg／ml）并维持48小时以上，雌激素即可发挥正反馈作用，刺激LH分泌高峰。在黄体期，协同孕激素对下丘脑有负反馈作用。

    2.孕激素  在排卵前，低水平的孕激素可增强雌激素对促性腺激素的正反馈作用。在黄体期，高水平的孕激素对促性腺激素的脉冲分泌产生负反馈抑制作用。

    （四）月经周期的调节机制

    1.卵泡期  在一次月经周期的黄体萎缩后，雌、孕激素和抑制素A水平降至最低，对下丘脑和垂体的抑制解除，下丘脑又开始分泌GnRH，使垂体FSH分泌增加，促进卵泡发育，分泌雌激素，子宫内膜发生增生期变化。随着雌激素逐渐增加，其对下丘脑的负反馈增强，抑制下丘脑GnRH的分泌，加之抑制素B的作用，使垂体FSH分泌减少。随着卵泡逐渐发育，接近成熟时卵泡分泌的雌激素达到200pg／ml以上，并持续48小时，即对下丘脑和垂体产生正反馈作用，形成LH和FSH峰，两者协同作用，促使成熟卵泡排卵。

    2.黄体期  排卵后循环中LH和FSH均急剧下降，在少量LH和FSH作用下，黄体形成并逐渐发育成熟。黄体主要分泌孕激素，也分泌雌二醇，使子宫内膜发生分泌期变化。排卵后第7～8日循环中孕激素达到高峰，雌激素亦达到又一高峰。由于大量孕激素和雌激素以及抑制素A的共同负反馈作用，又使垂体LH和FSH分泌相应减少，黄体开始萎缩，雌、孕激素分泌减少，子宫内膜失去性激素支持，发生剥脱而月经来潮。雌、孕激素和抑制素A的减少解除了对下丘脑和垂体的负反馈抑制，FSH分泌增加，卵泡开始发育，下一个月经周期重新开始，如此周而复始（图3-7）。

图3-7  卵巢及子宫内膜周期性变化和激素水平关系示意图

    月经周期主要受HPO轴的神经内分泌调控，同时也受抑制素-激活素-卵泡抑制素系统的调节，其他腺体内分泌激素对月经周期也有影响。HPO轴的生理活动受到大脑皮层神经中枢的影响，如外界环境、精神因素等均可影响月经周期。大脑皮层、下丘脑、垂体和卵巢任何一个环节发生障碍，都会引起卵巢功能紊乱，导致月经失调。