第四节　血液凝固与纤维蛋白溶解

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一、血液凝固

血液由流动的流体状态变为不能流动的胶冻样状态的过程称为血液凝固，简称凝血。血液凝固的过程需要很多凝血因子的参与才能进行。

(一)凝血因子

血浆与组织液中直接参与凝血的物质统称为凝血因子。按国际命名法，根据发现的先后顺序，将凝血因子以罗马数字编号的有12种，分别为凝血因子Ⅰ～⒔，其中因子Ⅵ是血清活化的因子Ⅴ，已不再视为独立的凝血因子(表3－4)。此外还有前激肽释放酶、PF₃等也直接参与凝血过程。在这些因子中，除因子Ⅳ是Ca²⁺外，其余都是蛋白质。血浆中绝大多数凝血因子是无活性的酶原，必须通过其他酶的水解后才具有活性，这一过程称为凝血因子的激活。被激活的因子，习惯上在其右下角标“a”表示其“活化型”，如因子Ⅱa。、Ⅹa。等。除因子Ⅲ来自组织细胞外，其他凝血因子均存在于血浆中，且多数在肝中合成，其中因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成需要维生素K的参与，故又称为依赖维生素K的凝血因子。因此，当肝功能损害或维生素K缺乏时，会发生凝血功能障碍。因而在手术前护理常规中，要给患者注射维生素K。

表3－4　按国际命名法编号的凝血因子

续表3－4

(二)凝血过程

凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，最终是血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成为不溶性的纤维蛋白，纤维蛋白交织成网，将血细胞网罗在内，形成血凝块。因此，凝血过程可分为凝血酶原酶复合物(凝血酶原激活物)的形成、凝血酶原被激活形成凝血酶、纤维蛋白原分解形成纤维蛋白的三个基本步骤(图3－5)。

图3－5　血液凝固的基本步骤

1．凝血酶原酶复合物的形成

凝血酶原酶复合物是由多种凝血因子，经过一系列的化学连锁性酶促反应，由Ⅹa、Ⅴ、Ca²⁺和PF₃形成的复合物。根据启动方式和参与的凝血因子不同，凝血酶原酶复合物的形成过程可分为内源性和外源性两条凝血途径。

(1)内源性凝血途径:是指参与的凝血因子全部来自血浆，由因子Ⅻ被激活而启动的凝血过程。当血浆中因子Ⅻ，接触到受损的心血管内膜下的胶原纤维等异物表面而被激活，因子Ⅻa可激活前激肽释放酶成为激肽释放酶，后者反过来又能促进Ⅻ的激活，通过这一正反馈过程形成大量的Ⅻa。随即Ⅻa又激活因子Ⅺ，因子Ⅺa在Ca²⁺存在下激活因子Ⅸ，因子Ⅸa与因子Ⅷ，PF₃和Ca²⁺共同组成因子Ⅷ的复合物，进而使因子X激活，因子Xa与因子V被Ca²⁺连接在血小板磷脂表面(PF₃)，形成凝血酶原酶复合物。

在凝血酶原酶复合物形成过程中，因子Ⅷ不能直接激活因子Ⅹ，但对因子Ⅹ的激活有加速作用，因此，缺乏因子Ⅷ时患者凝血速率缓慢，微小的创伤也会出血不止，称为甲型血友病。

(2)外源性凝血途径:是指由血浆和组织中因子共同参与，由因子Ⅲ的释放而启动的凝血过程。因子Ⅲ存在于大多数组织细胞中，在组织损伤、血管破裂等情况下因子Ⅲ释放，与血浆中的因子Ⅶ和Ca²⁺形成因子Ⅶ复合物，以激活因子Ⅹ，其后的反应与内源性凝血途径完全相同。

在实际情况下，当组织损伤时，释放出的组织因子和暴露出的胶原纤维可分别启动外源性和内源性凝血系统，即在生理性止血和血液凝固过程中，既有内源性凝血途径的激活，也有外源性凝血途径的参与，由单纯一种途径引起的凝血情况较少见。

2．凝血酶的形成

凝血酶原(因子Ⅱ)在凝血酶原酶复合物的作用下激活成为凝血酶(Ⅱa)。凝血酶原酶复合物中的因子Ⅴ可使Ⅹa激活凝血酶原的作用加快几十倍。凝血酶还可激活因子Ⅴ、Ⅷ和Ⅺ，成为凝血过程中的正反馈机制。

3．纤维蛋白的形成

凝血酶主要作用是使纤维蛋白原变为纤维蛋白，还能激活因子⒔成为⒔a，在Ca²⁺参与下，⒔a使纤维蛋白单体相互聚合，形成不溶于水的纤维蛋白多聚体(纤维蛋白丝)。这种纤维蛋白丝交织成网，并网罗血细胞，形成非常稳定的血凝块。

总之，血液凝固的过程，是由许多凝血因子先后被激活而产生的一系列顺序发生的连锁性酶促反应，凝血过程一旦启动，就会迅速连续进行，形成“瀑布”样反应链，直到完成(图3－6)。正常人血凝块形成的时间为5～15 min(玻管法)，称为凝血时间。血液凝固后静止1～2 h，血凝块回缩析出淡黄色透明的液体，即为血清。在凝血过程中一些凝血因子被消耗，因此血清和血浆的主要区别是血清中没有纤维蛋白原和某些凝血因子。

图3－6　血液凝固过程示意图

(三)体内抗凝系统

血液中虽然含有各种凝血因子，但正常情况下，血液在血管内不会发生广泛凝固，仍能保持流体状态。其主要原因:一是正常血管内皮光滑完整，血管中无因子Ⅲ，故内、外源性凝血途径均不会启动;二是血流速度快，即使是有少量凝血因子被激活，也会被循环不息的血流稀释冲走，经肝、脾等处的巨噬细胞吞噬破坏，使早期的凝血过程不能完成;三是正常机体内存在抗凝系统，以对抗血液凝固。此外，体内还存在纤溶系统，可溶解血凝块。

血浆中重要的抗凝物质主要有抗凝血酶Ⅲ、肝素和蛋白质C系统等。其中，抗凝血酶Ⅲ和肝素的作用占血浆全部抗凝血酶活性的75%。抗凝血酶Ⅲ是由肝细胞和血管内皮细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶抑制物，能与凝血酶及凝血因子Ⅶ、Ⅸa、Xa、Ⅻa的活性中心结合而使其失去活性，进而阻断凝血过程。肝素主要是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生的一种黏多糖，是一种很强的抗凝物质，在体内及体外均能发挥抗凝作用。肝素与抗凝血酶Ⅲ结合，可使其活性增强上千倍，从而间接发挥抗凝作用。此外，肝素还能抑制凝血酶原的激活，阻止血小板黏附、聚集、释放，促使血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶酶原激活物等。蛋白质C是由肝细胞合成的依赖于维生素K的因子，激活后可抑制或灭活部分凝血因子的活性及促进纤维蛋白的降解等。

(四)血液凝固的加速与抗凝

在临床实际工作中，常需要加速、延缓或防止血液凝固。如手术中常用温热的生理盐水纱布、明胶海绵压迫伤口止血，就是利用温热加速酶促反应及粗糙表面激活因子Ⅻ及血小板，从而加速血液凝固的过程。反之，若把血液置于光滑容器内和低温环境中，血液凝固的过程将减慢。Ca²⁺是血液凝固过程中的重要因子，抗凝剂如枸橼酸盐可以与血浆中Ca²⁺结合，形成不易解离的可溶性络合物枸橼酸钠钙，从而阻断凝血过程，起到抗凝作用。术前注射维生素K，可促进肝脏合成凝血因子，起到加速血液凝固的作用。而肝素在体内、外均有较强的抗凝作用，在临床上广泛应用于体内或体外抗凝。

二、纤维蛋白溶解

正常情况下，组织损伤后所形成的止血栓在完成止血后，形成凝血块的纤维蛋白被逐渐降解液化，使被堵塞的血管重新畅通。这种纤维蛋白被降解液化的过程称为纤维蛋白溶解，简称纤溶。因此，纤溶可使血液由胶冻状态重新恢复为液态，对防止血管内凝血过程蔓延及血栓形成，保障血管内的血流通畅具有重要意义。

纤溶系统主要包括纤维蛋白溶解酶原(纤溶酶原)、纤维蛋白溶解酶(纤溶酶)、纤溶酶原激活物与纤溶抑制物。纤溶过程可分为纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解两个阶段(图3－7)。

(一)纤溶酶原的激活

纤溶酶原在激活物的作用下发生水解而激活成为纤溶酶。纤溶酶原激活物可分为血管激活物、组织激活物和血浆激活物。①血管激活物由小血管内皮细胞合成和释放。当血管中出现血凝块时，可刺激血管内皮细胞大量释放这类激活物，并吸附于血凝块上。②组织激活物存在于许多组织中，尤其以子宫、前列腺和肺等组织较多，在组织损伤时可释放增多。因此，上述器官手术时易发生术后渗血。由于子宫含有这类激活物，因此月经血不凝固。③血浆激活物也称为依赖于凝血因子Ⅻ的激活物。如前激肽释放酶被Ⅻa激活后生成激肽释放酶可激活纤溶酶原。

图3－7　纤维蛋白溶解系统激活与抑制示意图

(二)纤维蛋白的降解

纤溶酶是一种活性很强的蛋白水解酶，其最敏感的底物是纤维蛋白和纤维蛋白原。在纤溶酶作用下，将纤维蛋白和纤维蛋白原逐步分解成可溶性的小肽，称为纤维蛋白降解产物，这些产物一般不会再凝固，而且一部分还有抗凝作用。

(三)纤溶抑制物

在体内还有多种物质可抑制纤溶系统的活性，其中主要有两类:一类为抗纤溶酶，能与纤溶酶结合成为复合物，使其失去活性;另一类为激活物的抑制物，如纤溶酶原激活物抑制物，能抑制纤溶酶原的激活。

正常情况下，机体内在纤溶与抗纤溶之间维持动态平衡状态，既可防止血凝块堵塞血管，又可防止全身性纤溶系统亢进导致出血不止，从而维持血流正常运行。