内分泌
内分泌系统是除神经系统外机体内又一大调节系统，它以分泌各种激素的体液性调节方式发布调节信息，全面调控与个体生存密切相关的基础功能，如维持组织细胞的新陈代谢，调节生长、发育、生殖等过程。内分泌系统与神经系统功能活动相辅相成，共同调节和维持机体的内环境稳态。
第一节 内分泌与激素
一、内分泌与内分泌系统
(一)内分泌
内分泌(endocrine)是指内分泌细胞将所产生的激素直接分泌到体液中，并以体液为媒介对靶细胞产生效应的一种分泌形式。内分泌细胞集中的腺体统称内分泌腺，内分泌腺体的分泌作用过程则不需要类似外分泌腺的导管结构，因此也称无管腺。
经典的内分泌概念是描述某些细胞所分泌的激素，借助血液实现其作用的一种方式，这些细胞统称内分泌细胞 (endocrine cells)。随着科学研究发展和人们认识的深化，内分泌和激素的概念也在不断延伸和完善。经典概念认为，激素主要通过内分泌方式经血液循环向远隔部位传输信息，完成细胞之间的长距细胞通讯，因此也称远距分泌 (telecrine)或自分泌 (hemocrine)。但现代研究发现，充当“远程信使”不再是激素传输调节信息的唯一途径，还存在旁分泌 (paracrine)、神经分泌 (neurocrine)、自分泌 (autocrine)甚至内在分泌 (intracrine)和腔分泌 (solinocrine)等短距细胞通讯方式 (图11-1、表11-1)。
目前认为，激素 (hormone)是内分泌腺或器官组织的内分泌细胞所分泌，以体液为媒介，在细胞之间递送调节信息的高效能生物活性物质。这一概念更加概括并强化了激素等作为化学信息物质的基本属性，回到了当初将激素视作“化学信使”的本意上。另外，从细胞通讯的角度看，激素与其他非内分泌细胞所分泌的化学信使物质，如神经元释放的神经递质，免疫细胞分泌的细胞因子等在调节机体功能活动中的作用性质，并元本质差异，它们之间的界限也并不像过去所认识的那样绝对。
(二)内分泌系统
内分泌系统(endocrine system)由经典的内分泌腺与分布在功能器官组织中的内分泌细胞共同组成，是发布信息调控机体功能的系统。来源于垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺、性腺等经典内分泌腺的激素种类很有限，而来源于具有特定功能器官组织的激素却达百余种。如消化道黏膜以及胎盘等部位都含有“专职”的内分泌细胞；脑、心、肝、肾等器官的一些细胞除自身的特定功能外，还兼有内分泌功能。如心肌主要通过收缩实现心脏泵血功能，但还能生成调节血容量的肽类激素等 (表11-2)。
内分泌系统通过激素发挥调节作用。激素对机体整体功能的调节作用可大致归纳为以下几方面：①整合机体稳态。激素参与水电解质平衡、酸碱平衡、体温、血压等调节过程，还直接参与应激反应等，与神经系统、免疫系统协调、互补，全面整合机体功能，适应环境变化。②调节新陈代谢。多数激素都参与调节组织细胞的物质代谢和能量代谢，维持机体的营养和能量平衡，为机体的各种生命活动奠定基础。③维持生长发育。促进全身组织细胞的生长、增殖、分化和成熟，参与细胞凋亡过程等，确保并影响各系统器官的正常生长发育和功能活动。④维持生殖过程。维持生殖器官的正常发育成熟和生殖的全过程，维持生殖细胞的生成直到妊娠和哺乳过程，以保证个体生命的绵延和种系的繁衍。
二、激素的化学性质
激素有多种分子形式，其化学性质直接决定激素对靶细胞的作用机制。根据激素化学结构可分为胺类、多肽和蛋白质类以及脂类激素三类 (图11-2)。
(一)胺类激素
胺类激素 (aminehormones)多为氨基酸的衍生物。属于儿茶酚胺的肾上腺素与去甲肾上腺素等由酪氨酸修饰而成；甲状腺激素为由甲状腺球蛋白裂解下的含碘酪氨酸缩合物；褪黑素是以色氨酸作为合成原料合成的。儿茶酚胺一类的激素具有亲水性，水溶性强，在血液中主要以游离形式运输，并且在膜受体的介导下发挥作用。同属于胺类激素的甲状腺激素则很特殊，其脂溶性强，在血液中99％以上与血浆蛋白质结合而运输。甲状腺激素可通过扩散或转运系统直接与细胞核内受体结合产生调节作用。
(二)多肽和蛋白质类激素
多肽和蛋白质类激素(polypeptide and protein hormones)的分子量有很大差异，从最小的三肽分子到近200个氨基酸残基组成的多肽链。这类激素种类繁多，且分布广泛。多肽和蛋白质类激素都是亲水激素 (hydrophilic hormones)，水溶性强，分子量大，在血液中主要以游离形式存在和运输。这类激素主要与靶细胞的膜受体结合，通过启动细胞内信号转导系统引起细胞生物效应，而它们自身通常并不进入细胞内。下丘脑、垂体、甲状旁腺、胰岛、胃肠道等部位分泌的激素大多属于此类。
(三)脂类激素
脂类激素 (lipid hormones)指以脂质为原料修饰合成的激素。 ，
1．类固醇激素 类固醇激素 (steroid hormones)的共同前体都是胆固醇，故名。固醇激素中具有生物活性的6个家族典型代表分别是孕酮、烃崮削、皮质醇、睾酮、雌二醇和胆钙化醇等。前五种主要由肾上腺皮质和性腺所合成与分泌，它们均含有17碳的环戊烷多氢菲母核的四环结构和侧链分支。由于结构的相似性，这些激素除自身特有的作用外，可有部分交叉。类固醇激素分子量小 (约300kD)，属于亲脂激素 (lipophilic hormones)，95％以上与相应的运载蛋白结合，以便在血液中运输。此类激素主要通过直接穿越靶细胞膜，与位于胞质或核内的受体结合而起生物学效应。
胆钙化醇 (cholecalciferol)即维生素D3，是在体内由皮肤、肝和肾等器官联合作用形成的胆固醇衍生物，其环戊烷多氢菲四环结构中的B环被打开，也称固醇激素(sterolhormones)，其作用特征和方式等都与类固醇激素相似。
2．廿烷酸 廿烷酸类 (eicosanoids)激素包括由花生四烯酸 (arachidonic asid)转化而形成的前列腺素族 (prostaglandins，PGs)、血栓素类(thromboxanes，TXs)和白细胞三烯类 (1eukotrienes，LTs)等。体内几乎所有组织细胞都能生成这类物质，它们均可作为短程信使广泛参与细胞活动的调节。这类物质既可通过膜受体也可通过胞内受体转导信息。
三、激素的细胞作用机制
(一)靶细胞的激素受体
目前已明确，激素对靶细胞作用的实质就是通过与相应受体结合， “启动”靶细胞内一系列信号转导程序，最终改变细胞的活动状态，引起该细胞固有的生物效应。依据激素的作用机制，可将激素分成I组与Ⅱ组两大组群。I组和Ⅱ组激素分别经胞内受体和膜受体中介实现调节作用 (表11-3)。但在细胞膜上也发现存在类固醇激素的膜受体，其结构和功能与相应的细胞内受体均不同。
(二)细胞膜受体介导的激素作用机制
细胞膜受体介导的激素作用机制是建立在Sutherland于1965年提出的“第二信使学说”基础上的。第二信使学说认为：①携带调节信息的激素作为“第一信使”先与靶细胞膜上的特异受体结合；②激素与受体结合后，激活细胞内腺苷酸环化酶；⑧在Mg2+存在的条件下，腺苷酸环化酶催化ATP转变成cAMP；④cAMP作为“第二信使”，继续使胞质中无活性的蛋白激酶等功能蛋白质逐级活化，最终引起细胞的生物效应。但也有膜受体介导的反应过程中没有明确的第二信使产生。
膜受体是一类跨膜蛋白质分子，主要有G蛋白耦联受体、酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶结合型受体和鸟苷酸环化酶受体等。膜受体与表11-3所列Ⅱ组激素结合后，相继通过细胞内不同的信号传递途径产生调节效应 (见第二章)。
激素经G蛋白耦联型受体作用途径可产生核外效应和核内效应。核外效应主要为酶系的系列激活或抑制而调节特定代谢过程，如糖原的分解、脂肪的合成等；核内效应主要是调节基因转录，如通过cAMP反应元件结合蛋白 (cAMPresponse element binding protein，CRFB)介导和调控基因转录，生成新的功能蛋白质等。
激素经酪氨酸激酶受体作用途径激活的信息传递的级联反应，其最终效应表现为对物质代谢以及细胞的生长、增殖和分化等过程的调节。
激素与鸟苷酸环化酶受体结合后，通过细胞内cGMP浓度的变化而产生调节效应。
(三)细胞内受体介导的激素作用机制
Jesen和Gorski于1968年提出的基因表达学说 (gene expression hypothesis)认为，类固醇激素进入细胞后，先与胞质受体结合形成激素受体复合物，再进入细胞核，即经过两个步骤调节基因转录和表达，改变细胞活动，故此机制又称为“二步作用原理”。
细胞内受体是指位于细胞内 (胞质或胞核中)的受体。目前已知，即使受体位于胞质内，最终也将转入核内发挥作用，因此通常也视为核受体 (nuclear receptor)。核受体属于由激素调控的一大类转录因子，是一个超家族，种类繁多，可分为I、Ⅱ两大类型。I型核受体也称类固醇激素受体；Ⅱ型核受体包括甲状腺激素受体、维生素D3受体和维甲酸受体等。核受体多为单肽链结构，含有共同的功能区段：①激素结合域，位于受体的C末端，是与激素结合的片段；②DNA结合域；③转录激活结合域等功能区段。DNA结合域中存在两段称为“锌指”的特异氨基酸序列片段，是介导激素一受体复合物与DNA特定部位相结合的结构。受体未与激素结合之前，“锌指”被遮盖，此时受体与DNA的亲和力低。核受体需要活化后才能与激素结合。活化实际是对新合成的核受体再加工，如多肽链的卷曲、折叠等，以形成特定活性构象。参与活化的是称为分子伴娘 (molecular chaperones)的蛋白质，如HSP90、HSP70等一类热休克蛋白 (heat shock protein)，它们能使受体锚定在胞质中，并遮盖受体上的激素或DNA结合域而不能发挥作用。
与膜受体不同，基础条件下核受体一般都以多聚体形式 (核受体-热休克蛋白复合体)存在于胞质内。以肾上腺皮质激素和性激素等类固醇激素受体为例，当激素穿越细胞膜，进入细胞与核受体结合形成激素一受体复合物时，核受体即与热休克蛋白解离，核受体域内的核转位信号暴露，激素一受体复合物便转入细胞核内，并以二聚体的形式与核内靶基因上的特定片段，即激素反应元件 (hormone response element，HRE)结合，通过调节靶基因转录以及所表达的产物引起细胞生物效应 (图11-3)。激素的这种基因效应 (genomic effect)需要数十分钟甚至更长时间才能显现。甲状腺激素受体等不同于类固醇激素受体，活化后的构象稳定并定位在细胞核内，事先不需要与热休克蛋白结合。
激素作用所涉及的细胞信号转导机制十分复杂。已有实验证实，有些激素可通过多种机制发挥不同的作用。例如I组的类固醇激素既可通过核受体影响靶细胞DNA的转录过程发挥作用，但也可迅速调节神经细胞的兴奋性，显然是通过膜受体以及离子通道所引起的快速反应 (数分甚至数秒)，即类固醇激素的非基因效应 (non-genomic effect)。如孕激素可与GABAA受体结合，影响Cl-电导。
(四)激素作用的终止
激素产生的调节效应只有及时终止，才能保证靶细胞不断接受新信息，适时产生精确的调节效能。激素作用的终止是许多环节综合作用的结果：①完善的激素分泌调节系统使内分泌细胞能适时终止分泌激素，如下丘脑-腺垂体一靶腺轴系；②激素与受体分离，使下游的一系列信号转导过程也及时终止；③通过控制细胞内某些酶活性的增强等，如磷酸二酯分解cAMP为无活性产物，终止细胞内信号转接；④激素被靶细胞内吞处理，如发生内化，并经溶酶体酶灭活等；⑤激素在肝．、肾等脏器和血液循环中被降解，通过氧化还原、脱氨基、脱羧基等方式被清除，也可通过甲基化或其他方式灭活。
此外，激素在信号转导过程中常生成一些中间物质，能及时限制自身信号转导过程。如在胰岛素受体介导的信号转导中，酪氨酸蛋白磷酸酶 (PTPase)起重要的反馈调节作用。PTP酶是胰岛素受体的靶酶，活化后可反过来催化胰岛素受体脱磷酸化而失活，随后的信号蛋白分子也相继脱磷酸化，从而终止信号转导。
四、激素作用的一般特征
各种激素对靶细胞所产生的调节效应不尽相同，但可表现出一些共同的作用特征。
(一)特异作用
激素只选择性地对能识别它的靶细胞起作用，表现为激素作用的特异性，这主要取决于靶细胞特异性受体与激素的结合能力，即亲和力。尽管多数激素通过血液循环广泛接触各部位的组织、细胞，但某些激素只选择性地作用于特定目标，犹如“靶”，故相应的器官、腺体、组织或细胞，分别称为该激素的靶器官、靶腺、靶组织和靶细胞，以及靶蛋白、靶基因等。各种激素的作用范围存在很大差异，有些激素仅局限作用于较少的特定目标，如腺垂体促激素主要作用于相应的靶腺；也有些激素作用范围遍及全身，如生长激素、甲状腺激素和胰岛素等，这完全取决于这些激素受体的分布。激素作用的特异性并非绝对，有些激素与受体的结合表现出交叉现象，如胰岛素与胰岛素样生长因子的受体等，只是亲和力有所差异。
激素与受体之间可相互作用。在膜受体蛋白的胞外域含有多种糖基结构，是识别与结合激素的位点。激素分子和靶细胞膜受体的胞外域，均含有许多功能基团组成的极为复杂而又可变的立体结构。激素和受体可相互诱导而改变各自的构象，以适应对方，这是激素与受体发生专一性结合的基础。激素与受体的结合力称为亲和力 (affinity)。通常，受体对激素的亲和力与激素的生物作用一致，但激素的类似物也可与受体结合，竞争性阻碍激素与相应的受体相结合，从而阻断激素产生正常的生物效应。亲和力还可随生理条件的变化而变化，如在动物性周期的不同阶段，卵巢颗粒细胞上卵泡刺激素 (FSH)受体的亲和力是可变的。同时，激素与受体结合时，其邻近受体的亲和力也可出现增高或降低的现象。此外，激素还可调节与其特异结合受体的数量。高浓度激素使其特异受体数量减少的现象称为减衰调节 (down regulation)，简称下调。例如，长期使用大剂量胰岛素不仅导致亲和力降低，胰岛素受体的数量也减少；当减量使用胰岛素后，受体的数量和亲和力又可恢复。许多激素，如促甲状腺激素、绒毛膜促性腺激素、黄体生成素、卵泡刺激素等都存在下调现象。相反，低浓度激素使其特异受体数量增多的现象称为增量调节 (up regulation)，简称上调。如催乳素、卵泡刺激素、血管紧张素等都可产生上调现象。由于激素含量对靶细胞受体数量调节，使受体的合成与降解保持动态平衡，最终维持靶细胞对激素的敏感性与反应强度的稳态。
(二)信使作用
激素所起的作用是传递信息，犹如“信使”的角色。由内分泌细胞发布的调节信息以分泌激素这种化学的方式传输给靶细胞，其作用旨在启动靶细胞固有的、内在的一系列生物效应，而不是作为某种反应物直接参与细胞物质与能量代谢的具体环节。与膜受体结合的激素通常作为“第一信使”先与膜受体结合，再进一步引起胞质中“第二信使”的生成，第二信使是细胞内下游信号转导分子的激活物或者抑制物，再引起细胞产生某种生物效应。在发挥作用过程中，激素对其所作用的细胞，既不添加新功能，也不提供额外能量。
(三)高效作用
激素是高效能的生物活性物质。在生理状态下，激素的血浓度很低，多在10-12~10-7mol/L的数量级 (pmol/L~nmol/L)。激素与受体结合后，通过引发细胞内信号转导程序，经逐级放大，可产生效能极高的生物放大效应 (图11-4)。例如，1mol胰高血糖素通过cAMP-PKA途径，引起肝糖原分解，生成3x106mol葡萄糖，其生物效应放大约300万倍；在下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系的活动中，0.1μg促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)可使腺垂体释放1μg促肾上腺皮质激素 (ACTH)，后者再引起肾上腺皮质分泌40μg糖皮质激素，最终可产生约6 000μg糖原储备的细胞效应。
(四)相互作用
内分泌腺体和内分泌细胞虽然分散在全身，但它们分泌的激素又都以体液为基本媒介传播，相互联系并形成一体化内分泌系统。因此，每种激素产生的效应总是彼此关联、相互影响、错综复杂，这对于生理活动的相对稳定具有重要意义。协同作用表现为多种激素联合作用时所产生的效应大于各激素单独作用所产生效应的总和，如生长激素与胰岛素都有促生长效应，只有同时应用时动物体重才显著增长。生长激素、糖皮质激素、肾上腺素与胰高血糖素等具有协同的升高血糖作用，而胰岛素与这些生糖激素的作用相反，通过多种途径降低血糖，表现为拮抗作用。胰岛素一旦缺乏，将导致血糖显著升高。激素之间还存在一种特殊的关系，即某激素对特定器官、组织或细胞没有直接作用，但它的存在却是另一种激素发挥生物效应的必要基础，这称为允许作用 (permissiveness/permissive action)。糖皮质激素具有广泛允许作用的特征，其他许多激素需要它的存在才能呈现出相应的调节效应。如糖皮质激素本身对心肌和血管平滑肌并无直接增强收缩的作用，但只有当它存在时，儿茶酚胺类激素才能充分发挥调节心血管活动的作用。这可能是由于糖皮质激素调节相应靶细胞膜。肾上腺素能受体的数量，或者调节受体中介的细胞内信息传递体系活动，如影响腺黄酸环化酶的活性以及cAMP的生成过程等。实验中可见，雌激素可增加禁食大鼠的肝糖原量，但在摘除肾上腺后此反应消失，若再给予动物注射少量肾上腺提取物后，则上述反应可重新出现。后来证明，这是肾上腺提取物中含有糖皮质激素的缘故。
五、激素分泌的调控
激素是实现内分泌系统调节作用的基础，其分泌活动受到严密的调控，可因机体的需要适时、适量分泌，及时启动和终止。激素的分泌除有本身的分泌规律外，如基础分泌、昼夜节律、脉冲式分泌等，还受神经和体液性调节。
(一)生物节律性分泌
许多激素具有节律性分泌的特征，短者表现以分钟或小时计的脉冲式，长者可表现为月、季等周期性波动。如腺垂体一些激素表现为脉冲式分泌，且与下丘脑调节肽的分泌活动同步；褪黑素、皮质醇等表现为昼夜节律性分泌；女性生殖周期中性激素呈月周期性分泌；甲状腺激素则存在季节性周期波动 (图11-5)。激素分泌的这种节律性受机体生物钟 (biological clock)的控制，取决于自身生物节律。下丘脑视交叉上核可能是机体生物钟的关键部位。
(二)体液调节
1．轴系反馈调节 下丘脑-垂体-靶腺轴 (laypothalamus pituitary targetglands axis)调节系统是控制激素分泌稳态的调节环路，也是激素分泌相互影响的典型实例。在调节系统内，激素的分泌不仅表现等级层次 (表11-4)，同时还受海马、大脑皮质等高级中枢的调控。一般而言，在此系统内高位激素对下位内分泌细胞活动具有促进性调节作用；而下位激素对高位内分泌细胞活动多表现负反馈性调节作用 (图11-6A)。在调节轴系中，分别形成长反馈 (long-loop feedback)、短反馈 (short-loop feedback)和超短反馈 (ultrashort-loop feedback)等闭合的自动控制环路。长反馈指在调节环路中终末靶腺或组织所分泌激素对上位腺体活动的反馈影响；短反馈指垂体所分泌的激素对下丘脑分泌活动的反馈影响；超短反馈则指下丘脑肽能神经元活动受其自身所分泌调节肽的影响，如肽能神经元可调节自身受体数量等。通过这种闭合式自动控制环路，能维持血液中各级别激素水平的相对稳定。如下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和下丘脑-垂体-性腺轴。调节环路中任一环节障碍，都将破坏这一轴系激素分泌水平的稳态。
在轴系反馈调节中，正反馈调节机制很少见。在卵泡成熟发育进程中，卵巢所分泌雌激素在血液中达到一定水平后，可正反馈地引起LH分泌高峰，最终促发排卵。
2．体液代谢物调节效应 很多激素都参与体内物质代谢过程的调节，而物质代谢引起血液中某些物质的变化又反过来调整相应激素的分泌水平，形成直接的反馈调节。例如，进餐后血中葡萄糖水平升高时可直接刺激胰岛B细胞增加胰岛素分泌，结果使血糖降低；血糖降低则可反过来使胰岛素分泌减少，从而维持血糖水平的稳态。同样，血K+升高和血Na+降低都可直接刺激肾上腺皮质球状带细胞分泌醛固酮；血Ca2+的变化则直接调节甲状旁腺激素和降钙素的分泌。这种激素作用所致的终末效应对激素分泌的影响，能直接、及时地维持血中某种化学成分浓度的相对稳定 (图11-6B)。
有些激素的分泌受到自我反馈调控，如1,25- (OH)2D3生成增加到一定程度后，可抑制分泌细胞内1α-羟化酶系的活性，能有效限制更多的1,25- (OH)2D3生成。
此外，有些激素的分泌直接受功能相关联或相抗衡的激素的影响。如胰高血糖素和生长抑素可通过旁分泌作用分别刺激和抑制胰岛B细胞分泌胰岛素，它们的作用相互抗衡、制约，共同参与血糖稳态的维持。
(三)神经调节
下丘脑是神经系统与内分泌系统活动相互联络的重要枢纽。下丘脑的上行和下行神经联系通路复杂而又广泛，内、外环境各种形式的刺激都可能经这些神经通路影响下丘脑神经内分泌细胞的分泌活动，实现对内分泌系统以及整体功能活动的高级整合作用 (图11-6C)。神经活动对激素分泌的调节对于机体具有特殊的意义。如胰岛、肾上腺髓质等腺体和许多散在的内分泌细胞都有神经纤维支配。应激状态下，交感神经系统活动增强，肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素增加，可以配合交感神经系统广泛动员整体功能，释放能量增加，适应机体活动的需求；而在夜间睡眠期间，迷走神经活动占优势时又可促进胰岛B细胞分泌胰岛素，有助于机体积蓄能量、休养生息。再如吸吮乳头通过神经反射途径引起催乳素和缩宫素释放，发生射乳反射；进食期间迷走神经刺激G细胞分泌胃泌素，不仅促进胃液分泌，也有助于相应器官的营养性功能。
第二节 下丘脑-垂体和松果体内分泌
下丘脑与垂体在结构与功能上的联系非常密切，可视作下丘脑-垂体功能单位 (hypothalamus-hypophysisunit)，包括下丘脑-腺垂体系统和下丘脑-神经垂体系统两部分 (图11-7)。下丘脑的一些神经元兼有神经元和内分泌细胞的功能，其分泌的信息物质可直接进入血液，因此可将来自中枢神经系统其他部位的神经活动电信号转变为激素分泌的化学信号，以下丘脑为枢纽协调神经调节与体液调节的关系。因此，下丘脑一垂体功能单位是内分泌系统的调控中枢。松果体分泌的激素也参与机体的高级整合活动。
一、下丘脑-腺垂体系统
下丘脑与腺垂体之间并没有直接的神经联系，但存在独特的血管网络，即垂体门脉系统 (hypophyseal portal system)。垂体上动脉先进入正中隆起，形成初级毛细血管网，然后再汇集成几条垂体长门脉血管进入垂体，并再次形成次级毛细血管网。这种结构可经局部血流直接实现腺垂体与下丘脑之间的双向沟通，而不需通过体循环 (图11-7)。下丘脑的内侧基底部，包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、视交叉上核和室周核以及室旁核内侧的小细胞神经元 (parvocellular neuron)组成小细胞神经分泌系统。这些神经元胞体发出的轴突多终止于下丘脑基底部正中隆起，与初级毛细血管网密切接触，其分泌物可直接释放到垂体门脉血管血液中。因为能产生多种调节腺垂体分泌的激素，故又将这些神经元胞体所在的下丘脑内侧基底部称为下丘脑的促垂体区 (hypophysiotrophic area)。
(一)下丘脑调节肽
由下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的能调节腺垂体活动的肽类物质，统称为下丘脑调节肽 (hypothalamic regulatory peptides，HRP)。迄今已发现的下丘脑调节肽主要有九种，其化学性质和主要作用列于表11-5中。
各种下丘脑调节肽的作用机制有所不同。CRH、GHRH、GHIH等下丘脑调节肽与腺垂体靶细胞膜受体结合后以cAMP、IP3/DG或Ca2+作为第二信使；TRH、GnRH等仅以IP3/DG和Ca2+为第二信使。由于TRH、GnRH和CRH均呈现脉冲式释放，因此血液中相应的腺垂体激素也出现脉冲式波动。例如，恒河猴的垂体门脉血中GnRH的含量每1~2h出现一个脉冲。大鼠GnRH的分泌每隔20~30min出现一个脉冲，血中LH和FSH浓度也随之发生相应波动。给大鼠注射抗GnRH血清后，则血中LH与FSH浓度的脉冲式波动消失，证明血中LH与FSH的脉冲式波动是由下丘脑脉冲式释放GnRH引起的。
下丘脑调节肽除在下丘脑促垂体区产生外，还可在中枢神经系统其他部位和体内许多组织中生成。因此除调节腺垂体活动外，这些肽还具有广泛的作用。
下丘脑肽能神经元的活动受更高位中枢和外周传入信息的影响。影响肽能神经元活动的神经递质的种类和分布也较为复杂，大体可分为两大类，一类是肽类物质，如脑啡肽、B一内啡肽、血管活性肠肽、P物质、神经降压素和缩胆囊素等；另一类是单胺类递质，主要有多巴胺 (DA)、去甲肾上腺素 (NE)和5-羟色胺 (5-HT)。各种神经递质对下丘脑调节肽分泌的调节作用也很复杂，例如，单胺能神经元可直接或间接调节下丘脑肽能神经元的活动，三种单胺类递质对下丘脑调节肽分泌的作用也有明显的区别 (表11-6)。
同样，肽类递质对下丘脑调节肽分泌的调节作用也十分复杂。例如，β-内啡肽和脑啡肽可抑制CRH和GnRH的释放，但可促进TRH和GHRH的释放。此外，已经在绵羊下丘脑提取到一种能激活腺垂体细胞腺苷酸环化酶的肽，称为垂体腺苷酸环化酶激活肽 (pituitary adenylyl cyclaseactivating polypeptide，PACAP)。PACAP可能是一种新的下丘脑调节肽，与其他下丘脑调节肽一样，通过垂体门脉系统作用于滤泡星形细胞，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP的水平升高，从而促进某些生长因子或细胞因子的生成，这些因子再以旁分泌的方式调节腺垂体细胞的生长发育和分泌活动。
(二)腺垂体激素
腺垂体主要分泌七种激素，其中生长激素 (growth hormone，GH)、催乳素 (prolactin，PRL)和促黑 (素细胞)激素 (melanophore stimulating hormone，MSH直接作用于靶组织或靶细胞，调节物质代谢、个体生长、乳腺发育与泌乳，以及黑色素代谢等生理过程。促甲状腺激素 (thyroid stimulating hormone，TSH)、促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)和黄体生成素(1uteinizing hormone，LH)可特异性作用于各自的靶腺而发挥调节作用，故统称为促激素 (tropic hormones)。TSH与下丘脑、甲状腺构成下丘脑-腺垂体-甲状腺轴 (hypothalamus-adenohypophysis-thyroid axis)，ACTH与下丘脑、肾上腺皮质构成下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamus-adenohypophysis-adrenocortical axis)，而FSH和LH则与下丘脑、性腺构成下丘脑-腺垂体-性腺轴 (hypothalamus-adenohypophysis-gonadal axis)． (表11-4)。
1．生长激素 生长激素是腺垂体中含量最多的激素。人生长激素 (human growth hormone，hGH由191个氨基酸残基组成，是分子量为22kD的蛋白质，其化学结构与人PRL十分相似一故二者除自身的特定作用外，还表现为一定的重叠效应，即GH有较弱的泌乳始动作用，而PRL则有较弱的促生长作用。
成年人血中GH基础水平不足3μg/L，女性稍高于男性，但也不超过10μg/L。儿童血清GH浓度高于成年人。GH的基础分泌呈节律性脉冲式释放，脉冲的周期与年龄相关，青春后期平均可达每天8次。人的一生中，青年期GH分泌率最高，平均约60μg/ (kg?24h)。随着年龄的增长，分泌量逐渐减少矗血清GH水平还受睡眠、体育锻炼、血糖和性激素水平等多种因素的影响。入睡后GH分泌明显增加，约60min达到高峰，以后逐渐降低。50岁以后睡眠时的GH峰逐渐消失，至60岁时，GH的生成速率仅为青年时的一半左右。血中GH的半衰期为扣20min。肝和肾是GH降解的主要部位。
(1)生长激素的作用机制：血中GH以结合型和游离型两种形式存在。GH与高度特异性的生长激素结合蛋白 (GH-binding protein，GHBP)结合，占GH总量的40％~45％。GHBP分为高亲和力的GHBP1和低亲和力的GHBP2两种，
生长激素受体 (growth hormone receptor，GH-R)同属催乳素、促红细胞生成素、细胞因子受体超家族成员之一，是由620个氨基酸残基组成的跨膜单链糖蛋白，分子量约120kD。GH-R的第43位精氨酸残基为灵长类所特有，决定GH的种属特异性。GH分子具有两个与受体分子结合的位点，先后与2分子GH-R亚单位结合而使受体成为同二聚体 (homodimer)。受体的二聚化是GH-R活化所必需的环节。目前已知的GH-R膜内结构胞质片段所含酪氨酸的不同节段可能各具特定功能。GH-R二聚化后随即通过JAK2-STATs、JAK2-SHC、PLC等多条途径转导信号，介导产生多种生物效应，包括调节基因转录，代谢物转运，胞膜钙离子通道与胞质某些蛋白激酶活性的变化等，改变细胞的生长和代谢活动。GH-R广泛分布于肝、软骨、骨、脑、骨骼肌、心、肾、肺、胃肠、胰、脾、睾丸、前列腺、卵巢、子宫等器官以及脂肪细胞、淋巴细胞、成纤维细胞等组织细胞。由于胎儿和新生儿各种细胞上的GH-R分布数量多，因此对GH反应十分敏感。
GH的部分效应可通过一种称为胰岛素样生长因子 (insulin-like growth factor，IGF)的肽类物质而间接实现。IGF由GH诱导靶细胞 (如肝细胞等)而产生，具有促生长的作用，因其化学结构和功能与胰岛素相似，故名，也曾称为生长素介质 (somatomedin，SM)。现已分离出IGF-1和IGF-2。IGF-1介导GH的部分促生长作用，同时可缓冲血清GH的波动，通过与酪氨酸激酶受体实现跨膜信号转导。IGF-2对胎儿的生长发育起重要的作用。IGF的主要作用是促进软骨生长，除促进钙、磷、钠、钾、硫等多种元素进入软骨组织外，还能促进氨基酸进入软骨细胞，增强DNA、RNA和蛋白质的合成，促进软骨组织增殖和骨化，使长骨加长。IGF也能刺激多种组织细胞的有丝分裂。IGF还在肝以外的大多数组织中产生，并且以远距分泌、旁分泌或自分泌等多种方式发挥作用。
综上所述，GH与其受体结合后，可直接促进生I长发育；也可通过靶细胞生成IGF间接促进生长发育
(2)生长激素的生理作用：GH可促进生长发育和物质代谢，对机体各器官组织产生广泛影响，尤其对骨骼、肌肉和内脏器官的作用更为显著，故GH也称为躯体刺激素(somatotropin)。此外，GH还是机体重要的应激激素之一，参与机体的应激反应。
1)促进生长：机体的生长发育受多种激素的调节 (表11-7)，GH的调节十分关键。实验证明，幼年动物在摘除垂体后，生长即停滞；但若及时补充GH，则可使之恢复生长发育。临床上可见，若幼年时期GH分泌不足，则患儿生长停滞，身材矮小，称为侏儒症 (dwarfism)；如果幼年时期GH分泌过多，则引起巨人症(gigantism)。成年人如果GH分泌过多，由于骨骺已闭合，长骨不再生长，但肢端的短骨、颅骨和软组织可出现异常生长，表现为手足粗大、，鼻大唇厚，下颌突出和内脏器官增大等现象，称为肢端肥大症 (acromegaly)。GH主要促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质合成，从而加速骨骼和肌肉的生长发育。GH直接刺激骨骼生长板前软骨细胞或生发层分化为软骨细胞，并使其对IGF-1的反应性增强。IGF-1使软骨细胞增殖成为骨细胞，从而促进骨生长发育。
2)调节代谢：GH对物质代谢具有广泛作用。GH促进蛋白质代谢，总效应是合成大于分解，特别是促进肝外组织的蛋白质合成；GH可促进氨基酸进入细胞，增强DNA、RNA的合成，减少尿氮，呈氮的正平衡。同时，GH可使机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移，有助于促进生长发育和组织修复。GH可激活对激素敏感的脂肪酶，促进脂肪分解，增强脂肪酸的氧化分解，提供能量，并使组织特别是肢体的脂肪量减少。GH还可抑制外周组织摄取和利用葡萄糖，减少葡萄糖的消耗，升高血糖水平。GH分泌过多时，可因血糖升高而引起糖尿，造成垂体性糖尿。
(3)生长激素分泌的调节：生长激素的分泌受多种因素的调节。首先，GH的分泌受下丘脑GHRH与GHIH的双重调节 (图11-8)。实验中若将大鼠的垂体柄切断，以消除下丘脑GHRH和GHIH对腺垂体GH分泌的调节作用，或将腺垂体进行离体培养，则垂体分泌GH的量迅速减少。说明在整体条件下GHRH的作用占优势。一般认为，GHRH对GH的分泌起经常性的调节作用，而GHIH则主要在应激等刺激引起GH分泌过多时才对GH分泌起抑制作用。GHRH还可促进GH基因转录和腺垂体细胞的增生与分化。分泌GHRH的神经元主要位于下丘脑弓状核；产生GHIH的神经元主要分布于下丘脑室周区和弓状核等处。这些核团之间有广泛的突触联系，形成复杂的神经环路，通过多种神经肽或递质相互促进与制约，共同调节GH的分泌。
近年来发现，胃黏膜和下丘脑等处可生成类似GHRH作用的生长激素释放肽(growth hormone-releasing peptide,ghrelin)，它不仅能促进GH的分泌，还能刺激食欲，从多方面参与机体能量平衡的调节。
GH与其他垂体激素一样，也可对下丘脑和腺垂体产生负反馈调节作用。摘除大鼠垂体后，血中GH浓度降低，而下丘脑内GHRH的含量却有所增加。在大鼠侧脑室内注射GHRH，可引起下丘脑内GHRH的含量减少，GH分泌减少和GH脉冲性释放的抑制。这些观察结果说明，不仅GH能反馈抑制下丘脑GHRH的释放，而且GHRH对其自身释放也有负反馈调节作用。此外，IGF-1对GH的分泌也有负反馈调节作用。在体外培养的垂体细胞，IGF-1可直接抑制GH的基础分泌和GHRH刺激引起的分泌。在整体动物中，IGF-1能刺激下丘脑释放GHIH，从而抑制垂体分泌GH。因此，IGF-1可通过下丘脑和垂体两个水平对GH的分泌进行负反馈调节。
GH的脉冲式分泌可不受血糖、代谢成分等影响，但存在年龄、性别差异。青春期及其后期分泌脉冲平均约3h一次。在人类，青年女性GH的连续分泌比青年男性明显，最高可达60μg/L，其机制可能与性激素水平有关。
在进入慢波睡眠时，GH分泌增加；转入异相睡眠时GH分泌则减少。慢波睡眠时GH分泌增多有利于机体的生长发育和体力的恢复。
饥饿、运动、低血糖、应激、能量供应缺乏或耗能增加时，均可引起GH分泌增多。急性低血糖刺激GH分泌的效应最显著，相反，血糖升高则可抑制GH分泌。高蛋白饮食和注射某些氨基酸，可刺激GH分泌，而游离脂肪酸增多时则GH分泌减少。
甲状腺激素、雌激素、睾酮和应激刺激均能促进GH分泌。在青春期，血中雌激素或睾酮浓度增高，可使GH分泌明显增加而引起青春期突长。
2．催乳素 人催乳素是由199个氨基酸残基组成的蛋白质，分子量为22kD，其分子序列92％与hGH相同。成年人血中PRL浓度低于20μg/L，半衰期约20min。PRL及其受体在垂体外组织也有广泛分布。
(1)催乳素的生理作用：PRL的作用十分广泛，除对乳腺、性腺发育和分泌起重要作用外，还参与对应激反应和免疫的调节。
1)调节乳腺活动：PRL可促进乳腺发育，发动并维持乳腺泌乳。但在女性一生的不同时期，其作用有所不同。在女性青春期乳腺发育中，生长激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素、甲状腺激素和PRL协同作用。在妊娠期，随着PRL、雌激素和孕激素分泌增多，使乳腺组织进一步发育，但此时血中雌激素和孕激素水平很高，可抑制PRL的泌乳作用，故乳腺虽已具备泌乳能力却不泌乳。分娩时，乳腺．PRL受体可增加20倍左右。分娩后，血中雌激素和孕激素水平明显降低，PRL才发挥其始动和维持泌乳的作用。PRL还可促进乳汁成分中酪蛋白、乳糖和脂肪等重要成分的合成。
2)调节性腺功能：PRL对性腺的作用比较复杂。实验表明，小剂量应用PRL对卵巢雌激素和孕激素的合成有促进作用，但大剂量则有抑制作用。PRL对卵巢黄体功能的影响主要是刺激LH受体的生成，调控卵巢内LH受体的数量，同时还可促进脂蛋白与膜上受体形成脂蛋白受体复合物，为孕酮生成提供底物，促进孕酮生成，减少孕酮分解。患闭经溢乳综合征的妇女表现为闭经、溢乳与不孕。这些症状因高催乳素血症所致，而高浓度的PRL可通过负反馈方式抑制下丘脑GnRH的分泌，减少腺垂体FSH和LH的分泌，致使患者出现无排卵和雌激素水平低下的情况。用溴隐亭治疗后即可恢复。
在男性，PRL可维持和增加睾丸间质细胞LH受体的数量，提高睾丸间质细胞对LH的敏感性，促进雄性性成熟。高催乳素血症时性兴奋减弱。
3)参与应激反应：在应激状态下，血中PRL浓度升高，并常与ACTH和GH浓度的升高同时出现，于刺激停止后数小时恢复正常，是应激反应中腺垂体分泌的三种主要激素之一。
4)调节免疫功能：许多免疫细胞都有PRL受体分布。PRL可协同一些细胞因子共同促进淋巴细胞的增殖，直接或间接促进B淋巴细胞分泌IgM和IgG。同时，T淋巴细胞和胸腺淋巴细胞等又可产生PRL，以旁分泌或自分泌方式发挥作用。
此外，PRL也参与生长发育和物质代谢的调节。
(2)催乳素分泌的调节：PRL的分泌受下丘脑PRF与PIF的双重调节，前者促进PRL分泌，而后者则抑制其分泌，平时以PIF的抑制作用为主，因为切断垂体柄可使血中PRL水平升高。现在认为PIF就是多巴胺。此外，TRH、VIP、甘丙肽等都具有促进PRL分泌的作用。也有认为催乳素释放肽 (PRP)就是PRF。哺乳期，婴儿吸吮乳头的刺激经传入神经传至下丘脑，使PRF神经元兴奋并释放PRF，反射性地引起垂体PRL分泌增多。
血中PRL升高可易化下丘脑多巴胺能神经元，多巴胺又可直接抑制下丘脑GnRH和腺垂体PRL的分泌，降低血中PRL水平，产生负反馈调节作用。此外，雌激素可通过刺激：PRL细胞增殖和基因表达等环节影响PRL释放，而甲状腺激素则可抑制PRL基因表达。
3．促黑 (素细胞)激素 在低等脊椎动物，促黑 (素细胞)激素由垂体中间叶分泌。在人类，垂体中间叶已退化，产生MSH的细胞分散在腺垂体中。在下丘脑、腺垂体或中间叶存在由阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)水解生成的一些肽类激素，包括三种促黑 (素细胞)激素，即α-MSH、β-MSH和γ-MSH，分别为十三、十八和十二肽。在人的腺垂体中，主要是p-MSH，其血浓度为20~110ng/L，半衰期约10min。
MSH的主要生理作用是刺激黑色素细胞，使细胞内的酪氨酸转化为黑色素，同时使黑色素颗粒在细胞内散开，导致皮肤和毛发颜色加深。在因病切除垂体的黑人，其皮肤颜色并不发生改变。可见，MSH对于正常人皮肤的色素沉着并不是必需的。此外，MSH还可能参与生长激素、醛固酮、CRH、胰岛素和LH等激素分泌的调节，以及抑制摄食行为等。
MSH的分泌主要受下丘脑MIF和MRF的双重调节，平时MIF的抑制作用占优势。MSFI血浓度升高时也可通过负反馈方式抑制腺垂体MSF的分泌。
4．促激素 腺垂体分泌TSH、ACTH、FSH和LH四种促激素，分泌入血后都分别作用于各自的靶腺，再经靶腺激素调节组织细胞的活动。TSH的靶器官是甲状腺；ACTH的靶器官是肾上腺皮质；FSH与LH的靶器官是两性的性腺，对于男性，FSH又称配子 (精子)生成素 (gametogenous hormone)，LH又名间质细胞刺激素(interstitial cell stimulating hormone，ICSH)。促激素的具体作用将在后文相关内容中分别叙述。
一、下丘脑-神经垂体系统
神经垂体不含腺细胞，其自身不能合成激素。神经垂体激素实际是由下丘脑视上核和室旁核等部位的大细胞神经元 (magnocellular neuron)合成的。大细胞神经元轴突向下投射到神经垂体，形成下丘脑-垂体束 (图11-7)。视上核和室旁核合成的血管升压素 (vasopressin，VP)和缩宫素 (oxytocin，OT)经轴浆运输到神经垂体的末梢并储存。机体需要时由此释放入血。神经垂体与腺垂体的毛细血管网之间还存在垂体短门脉血管联系。
VP和OT都是由一个六肽环和三肽侧链组成的九肽，二者的区别只是第3位与第8位的氨基酸残基不同。人VP的第8位氨基酸残基为精氨酸，故常称精氨酸血管升压素 (AVP)。
此外，神经垂体激素还存在于下丘脑正中隆起与第三脑室附近的神经元轴突中。在大鼠和猴的垂体门脉血液中也发现有血管升压素，其浓度远高于外周血液。注射大剂量血管升压素还能引起腺垂体ACTH的分泌增多。这些实验均提示，神经垂体激素也可能影响腺垂体的分泌活动。
(一)血管升压素的生理作用
血管升压素 (VP)也称抗利尿激素 (ADH)。在正常饮水的情况下，血浆中VP的浓度很低，仅1~4ng/L。生理水平的VP可促进肾对水的重吸收，产生抗利尿作用。在机体脱水和失血等情况下，VP的释放量明显增加，可使血管广泛收缩，特别是内脏血管。VP通过受体-G蛋白-第二信使途径转导其调节信号。VP受体有V1R和V2R两型，V1R主要分布在血管平滑肌和肝细胞，经IP3和Ca2+介导后使血管平滑肌收缩，升高血压；V2R主要分布在肾远曲小管和集合管上皮细胞，经cAMP介导使水孑L蛋白镶嵌到上皮细胞管腔膜上，形成水通道，有助于增强水的重吸收能力，保留细胞外液，而使尿液浓缩，产生抗利尿效应。VP的分泌主要受血浆晶体渗透压、血容量和血压变化的调节 (见第四、八章)。VP调节。肾功能的意义在于维持体液和血压的稳态，保证循环功能的正常进行。此外，VP还有增强记忆、调制疼痛等作用。
(二)缩宫素的作用与分泌的调节
缩宫素 (OT)的化学结构与血管升压素相似，生理作用也有一定重叠。如OT对犬的抗利尿作用相当于VP的1/200，而VP对大鼠离体子宫肌的收缩作用约为O'I’的1/15。OT的主要生理作用是在分娩时刺激子宫收缩和在哺乳期促进乳汁排出。
1．缩宫素的生理作用
(1)促进乳腺排乳：OT是促进乳汁排出的关键激素毛哺乳期乳腺可不断分泌乳汁，储存于腺泡中。当婴儿吸吮乳头时，可引起典型的神经一内分泌反射，称为射乳反射 (milk ejection reflex)。婴儿吸吮乳头的感觉信息经传入神经到达下丘脑，兴奋OT神经元，神经冲动沿下丘脑一垂体束至神经垂体，使OT释放入血；OT使乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩，腺泡内压力增高，乳汁经输乳管从乳头射出。同时，OT也有营养乳腺的作用。
(2)刺激子宫收缩：OT可促进子宫收缩，但其作用与子宫的功能状态有关。OT对非孕子宫的作用较弱，而对妊娠子宫的作用则较强。孕激素能降低子宫肌对OT的敏感性，而雌激素则可发挥其允许作用，促进OT与相应受体结合，增加子宫肌对OT的敏感性。OT促进子宫收缩主要是使细胞外的Ca2+进入平滑肌细胞，提高胞质内Ca2+浓度，经钙调蛋白与蛋白激酶的参与，引起肌细胞收缩。实验中应用低剂量OT引起子宫肌发生节律性收缩，大剂量OT则可导致强直性收缩。但OT并不是分娩时发动子宫收缩的决定因素。在分娩过程中，胎儿刺激子宫颈可反射性地引起OT释放，形成正反馈调节机制，使子宫收缩进一步增强，起到“催产”的作用。
此外，OT对神经内分泌、学习记忆、痛觉调制、体温调节等生理功能也有一定的影响。
2．缩宫素分泌的调节 OT分泌的调节属于神经一内分泌调节。吸吮乳头的刺激除可使下丘脑室旁核OT神经元兴奋并引起射乳反射外，还可引起下丘脑多巴胺能神经元兴奋，使β-内啡肽释放增多。下丘脑GnRH神经元的活动受多巴胺和β-内啡肽的影响。多巴胺与β-内啡肽均可抑制下丘脑GnRH的释放，使腺垂体促性腺激素分泌减少，导致哺乳期月经周期暂停。由于哺乳活动可反射性引起催乳素和OT释放，可促进乳汁分泌与排出，加速产后子宫的复原。此外，性交时阴道和子宫颈受到的机械性刺激也可反射性引起OT。分泌和子宫肌收缩，有利于精子在女性生殖道内运行。
三、松果体内分泌
松果体也称松果腺，位于丘脑后上部，因形似松果而得名。松果体主要合成吲哚类和多肽类两类激素，前者的代表是褪黑素 (melatonin，MLT)，后者的代表则为8-精缩宫素 (8-arginine vasotocin，AVT)。光照刺激通过视网膜与松果体之间的神经通路，可引起MLT分泌，使人体自身的生物节律与自然环境的昼夜节律趋于同步化。
(一)褪黑素
MLT是松果体分泌的主要激素，因能使青蛙皮肤变浅而得名。MLT由色氨酸经羟化、脱羧、乙酰化和甲基化等步骤而合成j从青春期开始，人类松果体内结缔组织逐渐增多，并不断有钙盐沉积，MLT的合成和分泌量也随年龄递减。1~3岁250ng/L，到67~84岁时只有30ng/L，尽管有年龄差异，但日间分泌率并无显著差异。MLT的分泌具有极典型的“昼低夜高”的周期波动，凌晨2点达高峰，与日照周期同步 (图11-5)。女性血中的MLT波动与月经周期同步，月经来潮前夕最高。排卵期最低。峰一谷值相差可达5倍左右。
1．褪黑素的作用 MLT具有广泛的生理作用。对MLT作用的认识最初来源于松果体破坏性肿瘤所致的性早熟。
MLT对神经系统影响广泛，主要有镇静、催眠、镇痛、抗惊厥、抗抑郁等作用。而且MLT能抑制下丘脑-垂体-靶腺轴的活动，特别是对性腺轴作用更明显，因而MLT作用与性激素呈负相关，在性腺发育、性腺激素分泌和生殖周期活动调节中可能起抗衡作用。MLT还参与机体的免疫调节、生物节律的调整 (如生物钟扰乱后的重建和“时差”的恢复)等。此外，也可影响心血管、肾、肺、胃肠等功能。
2．褪黑素分泌的调节 调节MLT分泌的环境因素是光照。若摘除大鼠眼球或切断支配松果体的交感神经后，MLT昼夜节律不再出现。毁损实验动物视交叉上核，MLT的昼夜分泌节律也消失，故认为视交叉上核可能是控制MLT分泌的中枢。在黑暗环境中，视交叉上核发出的冲动到达交感颈上神经节，其节后纤维释放去甲肾上腺素，再通过B．受体转导信号，激活MLT合成酶系，使MLT合成分泌增加。但在明亮条件下，由视网膜传入的冲动则通过交感活动产生抑制效应。长期光照处理的鸡产卵增加可能与此有关。持续光照，可造成大鼠松果体缩小，同时MLT合成酶系活性显著降低，MLT合成减少。但人MLT的昼夜节律波动是内源性的，因为已观察到持续光照和无光照的季节中，日节律依然存在。
(二)8-精缩宫素
8-精缩宫素也是9肽激素，保留OT的6肽环和VP的3肽链结构，但作用迥异。Vasotocin由VP的字首和OT的字尾合成，且其侧链的8位为精氨酸残基而名。AVT分别可通过抑制下丘脑GnRH和垂体促性腺激素的合成和释放，抑制生殖系统活动。同时也能抑制动物的排卯活动等。
第三节 甲状腺内分泌
甲状腺是人体最大的内分泌腺，正常成年人平均重约20g，女性的甲状腺稍重。甲状腺构造很特殊，由约三百万个直径为15~500μm的滤泡所组成，滤泡腔内充满胶状质。甲状腺激素 (thyroidhormones，TH)由滤泡上皮细胞合成，在甲状腺球蛋白上形成的甲状腺激素在滤泡腔内以胶状质的形式储存。甲状腺是唯一将激素储存在细胞外的内分泌腺。如此丰富的激素储备量可保证机体长时间 (50~120天)的代谢需求。甲状腺血液供应十分丰富，其血流量可达400~600ml/ (min?100g)。
一、甲状腺激素的代谢
由甲状腺滤泡合成分泌到血循环中的化合物主要有三种形式，甲状腺素 (thyroxin)或四碘甲腺原氨酸 (3，5，3’，5’-tetraiodothyronine，T4)、三碘甲腺原氨酸 (3，5，3’-triiodothyronine，T3)和逆-三碘甲腺原氨酸 (3，3’，5’-triiodothyronine，rT3)，它们分别占分泌总量的90％、9％和1％ (图11-9)。其中T3的生物活性约为T4的5倍，且引起生物效应所需的潜伏期短。rT3无生物活性。
(一)甲状腺激素的合成与分泌
1．甲状腺激素合成的条件 人体合成TH所需的碘80％~90％来源于食物，其余来自饮水和空气。饮食中的碘化物主要是碘化钠 (NaI)和碘化钾 (KI)。国人从食物中摄入的碘量为100~200μg/d，低于50μg/d就不能保证TH的正常合成。全身含碘总量为20~50mg，甲状腺含碘总量为8~10mg,，其余碘分布于细胞外液，浓度约6μg/L，总量约150μg。国际上推荐碘摄入量为150μg/d。处于生长发育期、妊娠期和哺乳期需要适量补充碘，应≥200μg/d。进入体内的碘化物以离子 (I-)的形式存在，经肠黏膜吸收后约1/3被甲状腺摄取。在稳定的情况下，甲状腺分泌的激素含碘约75μg/d，其中90％为T4形式。碘与甲状腺疾病关系密切，不论碘缺乏还是碘过剩均可导致甲状腺疾患。碘缺乏可引起单纯性甲状腺肿、甲状腺结节、甲状腺肿瘤等；碘过剩则可出现甲状腺炎，诱发Grave病、淋巴细胞性甲状腺炎等。临床上观察到，碘摄入过多将引起碘甲亢，特别是在碘缺乏地区，补充碘盐后，毒性甲状腺结节的发病率明显高于非缺碘地区。长期缺碘可致缺碘性甲状腺结节，是因为缺碘，甲状腺激素分泌减少，因而TSH分泌水平提高，属于代偿性增生。
甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)是由5 496个氨基酸残基组成、分子量为660kD的同二聚体糖蛋白，所含百余酪氨酸残基中只有20个左右可被碘化。正常碘化条件下，每分子TG含3~4分子T4，约5个TG才含一分子T3。TG在甲状腺滤泡细胞内合成并包装存储于囊泡中，以出胞方式释放到滤泡腔成为胶质基本成分。碘化的酪氨酸和TH始终与TG结合直至最终分泌到血液之前。因此认为，TG是T4和T3的前体。
甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)是催化TH合成的重要酶。TPO由甲状腺滤泡细胞合成，它是由933个氨基酸残基组成的分子量为103kD的10％糖化的血色素样蛋白质，在滤泡腔面的微绒毛处分布最为丰富。TPO以过氧化氢为氧化剂。实验中摘除大鼠垂体48h后，TPO活性消失，注入TSH后，TPO活性即恢复，可见TPO的生成和活性受TSH调节。硫脲类药物能抑制TPO活性，因而可抑制TH的合成，是临床上用于治疗甲状腺功能亢进 (甲亢)的常用药物。
2．甲状腺激素的合成过程 TH的合成过程可归纳为以下三个基本环节 (图11-10)。
(1)滤泡聚碘：生理情况下，甲状腺内的I一浓度为血清的30倍。滤泡上皮细胞能通过主动转运机制选择性摄取和聚集碘，此即碘捕获(iodide trap)。滤泡细胞碘捕获的能力可用甲状腺/血清碘比率(thyroid/serum ratio，T/S[I-])来评价。T/S[I-]可高达400，而通常约为30，这说明甲状腺具有极强的聚碘能力。碘转运分两步，先在细胞底部逆碘的电-化学梯度将碘浓集于细胞内，再顺碘的电-化学梯度经细胞顶部进入滤泡腔。位于穗泡上皮细胞底部的钠-碘同向转运体 (sodium-iodide symportor，NIS)，借助钠泵活动所提供的Na+内向浓度势能，以1I-：2Na+的同向转运实现I-的继发性主动转运。若用哇巴因抑制钠泵活动，则滤泡细胞聚碘作用即发生障碍。C1O4-、SCN-、NO3-、ReO4-等可与I-竞争NIS，从而抑制甲状腺的聚碘作用。摘除垂体可降低聚碘能力，而给予TSH则可促进聚碘，提示TSH可调节甲状腺的聚碘能力。在临床上，常用注入碘同位素示踪法检查与判断甲状腺的聚碘能力及其功能状态。
图11-10 甲状腺激素的合成、分泌与运输
①滤泡细胞通过钠-碘转运体主动捕获碘 (聚碘)；②a甲状腺过氧化物酶 (TPO)催化无机碘迅即氧化为有机活化碘 (I0)；②b同时将甲状腺球蛋白 (TG)中酪氨酸残基 (Tyr)碘化为MIT、DIT；③MIT、DIT经TPO作用缩合为T3、T4，并储存在滤泡腔内；④在TSH刺激下，滤泡细胞伸出伪足吞饮胶质中的TG；⑤溶酶体水解吞噬泡内的TG，释放出包括T3、T4在内的碘化酪氨酸；⑥T3、T4扩散人血；⑦血液中的TH几乎全部与血浆蛋白质结合进行运输；⑧MIT和DIT在脱碘酶作用下释放出的碘和酪氨酸可供合成激素再利用
钠-碘同向转运体 (NIS)异常与某些疾病有关。如NIS基因突变引起先天性甲状腺功能减退或先天性甲状腺肿；Graves病患者甲状腺滤泡NIS表达增多，NIS分布密度增加；弥漫性甲状腺增生时，NIS集中在增生的滤泡细胞；甲状腺腺瘤细胞或甲状腺腺癌细胞则很少和缺乏NIS表达。
(2)酪氨酸碘化：酪氨酸碘化(iodination)是活化碘取代酪氨酸残基苯环上的氢。碘的活化是由TPO催化的氧化过程，在滤泡上皮细胞顶膜与滤泡腔的交界处进行。在H2O2存在的条件下，TPO催化I-迅速被氧化为“活化碘”。活化碘的形式可能是I0 (碘原子)。同样在TPO催化下，活化碘迅即“攻击”TG中的酪氨酸残基，瞬间即可取代其苯环3,5位上的氢，生成一碘酪氨酸 (monoiodotyrosine，MIT)残基和二碘酪氨酸 (diiodoryrosine，DIT)残基，完成碘化过程。
实验中观察到，放射性碘注人体内几分钟后，在滤泡上皮细胞微绒毛与滤泡腔交界处就可发现多种被碘化的TG。离体实验也发现仅保留绒毛与滤泡腔壁的上皮细胞残部，TG也能碘化，都说明碘化过程发生在滤泡上皮细胞微绒毛与滤泡腔的交界处。
(3)碘化酪氨酸缩合：碘化酪氨酸的缩合 (condensation)或耦联是在TPO催化下。同一TG分子内的MIT和DIT分别双双缩合成T4和T3。MIT与DIT缩合成T3以及极少量的rT3，而两个DIT则缩合成T4。正常成年人甲状腺内有机碘化物的大致比例为：MIT 23％，DIT 33％，T3 7％，T4 35％，其余为rT3等成分。
从上述过程可见，TG是合成TH的“载体”，甲状腺中90％~95％的碘都用于TG上酪氨酸残基的碘化。缺碘时，TG分子上MIT增多，T3含量增加；反之，T4含量随DIT的生成增多而增加。
TPO缺乏、H2O2生成障碍，TG异常等均能影响TH的合成。
3．激素的分泌 TH的分泌受促甲状腺激素 (TSH)的调节。在TSH作用下，甲状腺滤泡细胞顶部一侧微绒毛伸出伪足，以吞饮的方式将含有多种碘化酪氨酸的TG胶质小滴移入滤泡细胞内，并形成胶质小泡。胶质小泡随即与溶酶体融合成吞噬泡，在蛋白水解酶作用下，水解TG的肽键，释出游离的T4、T3、MIT和DIT等。进入胞质的MIT和DIT。在微粒体碘化酪氨酸脱碘酶 (iodotyrosine deiodinase)的作用下迅速脱碘，释出的大部分碘能再循环利用。而有意思的是脱碘酶并不破坏游离的T4和T3，二者得以迅速由滤泡细胞底部分泌进入血液循环中。甲状腺分泌的TH中90％以上是T4形式。通常已脱去碘化酪氨酸的TG不再进入血液。
(二)甲状腺激素的运输和降解
1．运输 体内1/2~2/3的TH存在于甲状腺外，并主要以结合形式存在于循环血液中。TH的日分泌量，T4约80μg/d，T3约4μg/d。以放射免疫法检测(radio-immunologic assay，RIA)T4的血清浓度为50~120μg/L，T3为1.2~1.9μg/L。呈游离形式运输的T4约占0.03％、T3占0.3％。结合形式的TH为储运形式，而只有游离的TH才有生物活性，二者保持动态平衡。血浆中与TH结合的蛋白质主要有甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin，TBG)、 甲状腺素结合前白蛋白 (thyroxine-bindingprealbumin，TBPA，transthyretin)和白蛋白。尽管TBG浓度只有0.3μmol/L，但与T4和T3亲和力最高，是TBPA的100倍，约占结合总量的75％。其余T4的25％和15％分别与白蛋白和TBPA结合，T3的25％与白蛋白结合。TBG在肝内合成，雌激素能促进其合成，雄激素、糖皮质激素减少时可使它与TH的结合量降低，游离量却一般不变。
TH与血浆蛋白结合的意义主要在于：①在血液循环中形成T4的储备库，缓冲甲状腺分泌功能的急剧变化，如移除甲状腺1周后，血液中T4的浓度也只降低50％，且可在结合与游离状态激素之间起缓冲作用；②防止TH被肾小球所滤过，避免从尿中过快丢失。
2．降解 T4与T3在血液中存在和运输的形式不同，所以半衰期不同，T4可长达6~7天，T3不足1天。
TH主要在肝、肾、骨骼肌等部位降解。在外周组织，80％的T4在外周组织经脱碘酶的作用而脱碘，其中45％的T4由5’-脱碘酶催化外环脱碘形成T3；55％T4经5-脱碘酶催化内环脱碘则形成rT3。T4脱碘转化为T3实际是使TH进一步活化，被看作活化脱碘。T4脱碘转化的产物取决于机体状态，当生理活动需要更多的TH时，如机体处于寒冷状态下，T4脱碘转化为T3多于rT3；而当应激、妊娠、饥饿、代谢紊乱、肝疾病、肾功能衰竭等状况下，T4转化为rT3比例增加。血液中87％的T3来源于T4脱碘，其余为甲状腺直接分泌。T3或rT3可进一步脱碘。大约15％的T4与15％的T3经与肝内葡萄糖醛酸或硫酸结合后灭活，通过胆汁排泄，绝大部分又被小肠内细菌再分解，随粪便排出。5％的T3与5％的T4在肝和肾内脱去氨基和羧基，分别形成四碘甲状腺醋酸与三碘甲状腙醋酸等，随尿排泄。
二、甲状腺激素的作用
甲状腺激素几乎作用于机体的所有组织，调节新陈代谢与生长发育，这些效应绝大多数通过与核受体结合，调节基因转录和蛋白质表达而实现。因此TH是维持机体功能活动的基础性激素，其作用影响极为广泛。
(一)甲状腺激素细胞作用机制
TH为亲脂性激素，其作用主要由核内甲状腺激素受体 (thyroid hormone receptor，TH-R)所介导。TH-R由401~514个氮基酸残基组成，在不同的组织具有不同的形式。TH-R与其他核转录因子家族成员相同，可继续与其他核转录因子结合，调节靶基因表达；但与一些类固醇激素的受体不同，TH-R只存在于核内，即使尚未与T3结合，也与DNA分子局部的甲状腺激素反应元件 (thyroid-responsiveelement，TRE)呈结合状态。进入核内的TH与TH-R结合后，可形成同二聚体或异二聚体 (图11-11)。TH-R与T3的亲和力约为T4的10倍。 ．
P：RNA多聚酶；PB：甲状腺激素的血浆运输蛋白；RXR：视黄酸X受体；TH：甲状腺激素；THR：甲状腺激素受体；TRE：甲状腺激素反应元件
①游离的激素 (TH)跨膜进入细胞内；②进入核内的激素再与定位在DNA螺旋甲状腺激素反应元件 (TRE)上的核受体一甲状腺激素受体 (THR)或视黄酸受体 (RXR)结合形成异二聚体或同二聚体形式的激素一受体复合物；③激素-受体复合物同其他转录因子共同调节基因表达过程；④翻译、合成新的功能蛋白质(如酶、结构蛋白等)，最终使细胞产生生物效应
TH与核受体结合后，通过启动特异性TH应答基因的转录表达功能蛋白质，并产生一系列生物学效应，诸如增加产热和氧耗、组织器官生长、发育等。但有些作用可能不是通过核受体介导的，如增加葡萄糖和氨基酸跨膜转运等。
(二)甲状腺激素的生理作用
1．促进生长发育 1874年，Gull就已观察并认识到以智力迟钝、身材矮小为特征的克汀病 (cretinism)与先天性甲状腺功能减退 (甲低)有关。克汀病也称呆小症，表现为多发性先天性缺陷和严重的不可逆转的智力低下。Gudernatsch在1912年的实验发现，给幼龄蝌蚪喂以少量马甲状腺组织碎片后可提前变态并发育成“微型蛙”。可见，TH是促进机体正常生长发育必不可少的因素。
TH是胎儿和新生儿脑发育的关键激素。在胚胎期，TH促进神经元增殖、分化、突起和突触形成，促进胶质细胞生长和髓鞘形成，诱导神经生长因子和某些酶的合成，促进神经元骨架的发育等。
TH与GH具有协同作用，调控幼年期生长发育。TH刺激骨化中心的发育成熟，使软骨骨化，促进长骨和牙齿生长。TH缺乏将影响GH正常发挥作用，导致长骨生长缓慢和骨骺愈合延迟。但TH对胚胎期骨生长并非必需，因先天性甲状腺发育不全患儿出生时的身长可基本正常，但脑的发育已受累。一般在出生后数周至3~4个月后这些患儿才表现出明显的智力迟钝和长骨生长迟滞。T3和糖皮质激素能增强GH基因转录，使GH生成增加。所以缺乏T3的动物，其GH和IGF分泌均减少。此外，TH还能提高机体对IGF-1的反应性。
人类胎儿生长发育11周之前的甲状腺不具备浓集碘和合成TH的能力，因此这一阶段胎儿生长发育所需要的TH必须由母体提供。11周后，随胎儿下丘脑与垂体结构的发育，甲状腺开始捕获碘，并不断分泌TH。所以，缺碘地区的孕妇尤其需要适时补充碘，保证足够的TH合成，以减少呆小症的发病率。
2．调节新陈代谢
(1)增强能量代谢：早年研究发现，基础代谢率 (BMR)在甲状腺功能减退时显著降低；而在甲状腺功能亢进时可提高达60％~80％，除脑、脾和性腺 (睾丸)等少数器官组织外，TH可使全身绝大多数组织的基础耗氧量增加，产热量增大，体温也因此而发生相应波动 (图11-12)。TH对不同组织代谢率效应的差别可能与TH受体的分布量有关，成年人的脑、脾和睾丸等组织的线粒体缺乏TH-R。就整体而言，给予1mgT4可使机体产热增加4200kJ(1 000 kcal)，BMR提高28％，耗氧量也相应增加。皮下注射1mg T3，在一天内即可使黏液性水肿(甲状腺功能减退症)患者的BMR从-20％升至+10％，第4天时可升至+20％。
TH的产热效应(calorigenesis)是多种作用的综合结果。TH促使线粒体增大和数量增加，加速线粒体呼吸过程，氧化磷酸化加强。已在人体一些细胞线粒体内发现解耦联蛋白 (uncouping protein，UCP)，在被T3激活后可使化学能不能转化生成ATP储存，只能以热的形式释放。T3还提高膜Na+，K+-ATP酶的浓度和活性，增加细胞能量消耗。实验中应用哇巴因能消除TH的产热效应，给实验性甲状腺功能低下的大鼠应用T4，则可使其肾组织细胞膜活性减弱的Na+，K+-ATP酶活性恢复。此外，TH增多时，还可同时增强同一代谢途径中的合成酶与分解酶活性，从而导致无益的能量消耗。
TH对许多器官系统的作用常继发于其产热、耗氧效应。如，体温升高转而启动体温调节机制，使皮肤等外周血管舒张，增加皮肤血流量，加强体表散失热量，维持正常体温，但同时又导致体循环系统的外周阻力降低。
(2)调节物质代谢：TH对物质代谢的影响广泛，包括合成代谢和分解代谢，因此十分复杂。生理水平的TH对蛋白质、糖、脂肪的合成和分解代谢均有促进作用，而大量的TH则对分解代谢的促进作用更为明显。
1)糖代谢：TH能加速肠黏膜吸收葡萄糖，增加外周组织利用糖以及糖原的合成与分解，提高糖代谢速率。TH还能增强肝糖异生，也能增强肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和生长激素的生糖作用。但T4与T3可同时加强外周组织对糖的利用，也能降低血糖。TH水平升高还能对抗胰岛素，使血糖升高。因此，甲亢患者餐后血糖升高，甚至出现糖尿，但随后血糖又能很快降低。
2)脂类代谢：TH能刺激脂肪合成与分解，加速脂肪代谢速率。TH增强对激素 (如儿茶酚胺与胰高血糖素等)敏感酯酶的活性。在甲减患者，脂肪合成与分解均降低，体脂比例升高；甲亢患者则脂肪代谢增强，总体脂减少。正常时，TH可加强胆固醇合成，但同时也增加低密度脂蛋白受体的可利用性，使更多的胆固醇从血中清除，从而降低血清胆固醇水平。甲亢患者血中胆固醇含量低于正常，甲低者则升高。
3)蛋白质代谢：TH可无特异性地加强基础蛋白质合成，表现为氮的正平衡。在生理情况下，TH可促进DNA转录过程和mRNA形成，促使结构蛋白质和功能蛋白质合成，有利于机体的生长发育和各种功能活动。同时，TH也能刺激蛋白质降解，实际效应取决于TH的分泌量。高浓度T3可抑制蛋白质合成，引起氮的负平衡。TH分泌过多时，以骨骼肌为主的外周组织蛋白质分解加速，尿酸含量增加，尿氮排泄增加，肌肉收缩无力；骨骼蛋白质分解，血钙升高，骨质疏松。TH分泌过少时，蛋白质合成障碍，组织问黏蛋白沉积，使水分子滞留皮下，引起黏液性水肿。应用TH制剂，可消除黏液性水肿，尿氮排泄减少。
3．影响器官系统功能 TH是维持机体基础性功能活动的激素，所以对机体几乎所有器官系统都有不同程度的影响，但多数作用是继发于TH促进机体代谢和耗氧过程的。TH对器官系统功能活动的主要影响概要归纳于表11-8。
三、甲状腺功能的调节
甲状腺功能直接受腺垂体分泌的TSH调节，并形成下丘脑-腺垂体一甲状腺轴调节系统，维持血液中甲状腺激素水平的相对稳定和甲状腺正常生长。此外，还存在神经、免疫以及甲状腺自身调节等调节机制。
(一)下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调节系统
在下丘脑-腺垂体-甲状腺轴调节系统中，下丘脑释放的TRH通过垂体门脉系统刺激腺垂体分泌TSH，TSH刺激甲状腺滤泡增生、甲状腺激素合成与分泌；当血液中游离的T3和T4达到一定水平又产生负反馈效应，抑制TSH和TRH的分泌，如此形成TRH-TSH-TH分泌的反馈自动控制环路 (图11-13)。
1．下丘脑对腺垂体的调节 下丘脑主要通过分泌TRH维持腺垂体TSH细胞的经常性活动j TRH主要是由下丘脑室旁核和视前区神经元所合成的3肽神经激素，它对垂体TSH细胞的主要作用是促进储存的FSH释放和激活靶基因促进TSH合成。一分子TRH约可使千余分子TSH释放。TRH经由TSH细胞膜上的相应受体(TRH-R)和G蛋白，再激活磷脂酰肌醇信号转导系统，增加细胞内Ca2+浓度，激活蛋白激酶C，通过增强基因转录等作用，引起TSH的快速和持久的释放。TRH还可促进TSH的糖基化，保证其完整的生物活性。因此，TRH可分别从量和质两方面调节TSH的分泌。下丘脑还可通过生长抑素减少或终止TRH的合成与分泌。
下丘脑还可通过生长抑素减少或终止TRH的合成与分泌。这有助于避免应激等状态下激素的过度分泌，具有保护机体自身的意义。
下丘脑神经联系广泛，因此TRH神经元活动可受神经系统其他部位传来信息的影响。下丘脑脉冲生成神经元也能控制TRH的分泌，使其分泌呈脉冲样释放。寒冷环境等外界刺激以及某些激素、药物等也能影响TRH的合成和分泌过程。
血液中T3水平是TRH分泌最主要的反馈调节因素。高水平的T3可以直接抑制TRH前体基因的转录，进而抑制下丘脑合成TRH。在体和离体实验也都证实，T3通过调节垂体促甲状腺激素细胞膜TRH受体数量控制TRH对垂体细胞的作用。
TRH与机体的能量平衡调控相关。瘦素可通过刺激TRH分泌，最终增强TH分泌，加强机体的能量消耗。此外，TRH也广泛存在下丘脑以外器官，但其生理意义尚不清楚。
2．促甲状腺激素对甲状腺的调节 TSH是直接调节甲状腺活动的关键激素。TSH是垂体TSH细胞合成的糖蛋白激素，含201个氨基酸残基，是由α和β两个亚单位组成的异二聚体，分子量32kD。虽然TSH的生物活性取决于β亚单位，但只有与α亚单位结合时才能显示其全部活性。TSH有种属差异，但其他动物的TSH对人类也有作用。在TRH影响下TSH分泌也呈脉冲样，同时具有日周期变化，在睡眠后开始升高，午夜间达高峰，日间降低。TSH日分泌量约110μg/d，血中半衰期约60min。
TSH经促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor，TSH-R)及其耦联的Gs和Gq蛋白介导，全面促进甲状腺功能活动。
(1)刺激甲状腺滤泡细胞生长发育：TSH可促进甲状腺滤泡细胞增长，滤泡增加，腺体增大；血管分布改变，供血量增加。TSH长期作用可导致腺体显著增生，如碘缺乏造成的单纯性甲状腺肿大。而且TSH可保护滤泡细胞不易发生凋亡。
(2)刺激甲状腺激素合成分泌：注射TSH几分钟后，甲状腺激素分泌即增加，滤泡腔胶质量增加，血流量也增加，几小时后碘摄取增强。去除垂体的动物则甲状腺萎缩，TG基因转录等功能降低。TSH调节甲状腺激素合成与分泌有多个环节：①促进NIS的基因表达，加速碘的主动转运；②增加TPO mRNA含量，促进TG的碘化，MIT、DIT、T3和T4生成增加；③刺激TG基因转录；④促进滤泡细胞伸出伪足，吞饮胶质中TG；⑤刺激溶酶体内TG水解酶活性，加速甲状腺激素由TG分子的水解反应，增加T3和T4分泌。
TSH的分泌主要受下丘脑分泌TRH和垂体促甲状腺细胞内T，水平双重调节。TRH对腺垂体的刺激作用与血中T4、T3的反馈抑制作用相互抗衡，相互影响，决定腺垂体TSH的分泌水平，从而维持外周血液中甲状腺激素的稳态。此外，下丘脑内的生长抑素、多巴胺和一些细胞因子也抑制TSH的分泌。
此外，还有一些激素也可影响腺垂体分泌TSH，如雌激素可增强腺垂体对TRH的反应性，从而使TSH分泌增加，TH分泌也增加；而生长激素与糖皮质激素则对TSH的分泌有抑制作用。在因治疗而应用药理学剂量糖皮质激素或如库欣综合征患者所见，TSH的分泌反应对TRH作用的敏感性降低，导致TH分泌减少。在这种情况下，暴露于寒冷环境中的机体BMR降低，御寒能力也随之下降。
3。甲状腺激素反馈调节 血中游离甲状腺激素水平是调节垂体TSH分泌的经常性负反馈因素。实验证实，甲状腺激素对TSH分泌的影响，分别通过作用于下丘脑和腺垂体两个层次而实现。促甲状腺细胞内的T3 80％来自血清T4脱碘，20％直接来源于血清T3。因此，调节5’-单脱碘酶水平能够控制垂体对反馈抑制的敏感性。目前认为，甲状腺激素对TSH分泌负反馈作用的主要机制是调节垂体对TRH的敏感性。细胞内T3水平高时，TRH受体下调，垂体促甲状腺细胞对TRH敏感性降低；相反时，发生受体上调，垂体促甲状腺细胞对TRH敏感性增强。也有认为甲状腺激素诱导垂体生成一些抑制性蛋白，抑制TSH的分泌。腺垂体促甲状腺细胞核内有T3受体，该受体对T3的亲和力远比T4高，甲状腺激素与T3受体结合后可直接引起TSH亚单位基因转录变化。与T4相比，T3对腺垂体TSH分泌的抑制作用强，与核内甲状腺激素受体的亲和力和影响基因转录的速度有关。
(二)甲状腺功能的自身调节
甲状腺能根据血碘水平，通过自身调节改变摄取碘与合成甲状腺激素的能力。血碘开始增加时 (1 mmol/L)即可诱导碘的活化和甲状腺激素合成；但当血碘升高到一定水平 (10 mmol/L)后反而抑制碘的活化过程，使甲状腺激素合成减少。这种过量碘抑制甲状腺激素合成的效应称为碘阻滞效应 (wolff Chaikoff effect)，即过量碘抗甲状腺效应。这主要是由于血液中高浓度碘抑制了I-的活化，以及抑制滤泡细胞内合成甲状腺激素所必需的H2O2生成所致。但当碘过量摄入持续一定时间后甲状腺激素的合成反而又重新增加，即发生“脱逸”现象，可避免过度抑制效应。相反，当血碘水平降低，甲状腺“碘捕获”机制增强，甲状腺激素的合成也增强。在碘供应充足时，甲状腺产生的T4与T3比例约为20∶1，但缺碘时T3比例升高，这也是甲状腺自身调节的一种表现。此外，TG还可调节NIS、TH和碘通道蛋白等的基因表达，进行腺体内活动的自身调节。
甲状腺自身调节的意义在于可根据食物中含碘量的差异而对摄碘量进行适应性的调整，随时缓冲甲状腺激素合成和分泌波动。有些人因自身免疫机制异常等原因，可能发生碘诱导的甲状腺功能减退，也可因碘摄入过量而导致甲状腺功能亢进。
(三)甲状腺功能的神经与免疫调节
甲状腺受交感和副交感神经的双重支配。交感神经的功能是促进甲状腺激素的分泌，副交感神经的作用尚不十分清楚。这种调节与下丘脑-腺垂体-甲状腺轴的调节作用协调，下丘脑-垂体-甲状腺轴维持各级激素效应的稳态，交感神经-甲状腺轴在内、外环境急剧变化时可确保机体应急状态下所需激素的水平；副交感一甲状腺轴则在甲状腺激素分泌过多时进行抗衡性调节。支配甲状腺血管的自主神经也能通过调节甲状腺血流量，影响其活动。
甲状腺活动还受到免疫系统调节。如B淋巴细胞可合成。TSH受体抗体 (TSH receptor antibody，TSHR-Ab)，表现为类似TSH阻断或激活的效应。自身免疫性甲亢Grave病患者体内存在激活TSH受体的抗体，萎缩性甲状腺炎引起的甲状腺功能低下患者体内存在阻断TSH受体的抗体。TSH受体也可发生突变引起TSH受体的自发性激活，从而产生甲亢等症。
甲状腺功能活动的调节是多层次、多水平的。除上述几种调节途径外，研究还发现多种甲状腺刺激物和抑制物参与甲状腺内分泌功能的调节，如CT和CT基因相关肽、某些生长因子如IGF-1、表皮生长因子和前列腺素等也可影响甲状腺细胞的生长和激素的产生。
第四节 甲状旁腺、甲状腺C细胞内分泌与维生素D3
甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素、甲状腺C细胞分泌的降钙素和由皮肤、肝和肾等器官联合作用而形成的胆钙化醇 (维生素D3)是共同调节机体钙与磷稳态的三种基础激素，称为钙调节激素(calcium-regulating hormones)。此外，雌激素、生长激素、胰岛素和甲状腺激素等也参与钙、磷代谢的调节。钙与磷不仅参与构成机体结构，也是多种功能活动所必需的重要元素。血钙的稳态对骨代谢、神经元活动、腺体分泌、血液凝固、肌肉收缩、酶促反应等都具十分重要的作用。磷不仅是物质代谢过程中的中间物成分，而且参与ATP、cAMP、DNA和RNA等分子的构成。
血中钙、磷水平与骨代谢密切相关。正常时成骨与溶骨过程处于动态平衡中，成骨过程中，钙、磷沉积于骨，血中水平降低；而溶骨过程中，骨质分解，提高血中钙、磷水平。在多种激素的共同调节下，骨不断更新与重建，并为血中钙、磷水平稳态提供基本保证。
一、甲状旁腺激素的作用与分泌调节
甲状旁腺激素 (parathyroid hormone，PTH)由甲状旁腺主细胞合成和分泌。PTH是含有84个氨基酸残基的直链多肽，分子量为9.5kD，其氨基端34个氨基酸片段集中了PTH的全部活性。正常人血浆中的PTH浓度呈昼夜节律，其波动范围为10~50ng/L，清晨6时最高，以后逐渐降低，至下午4时达最低，以后又逐渐升高。PTH的半衰期为20~30min。
(一)甲状旁腺激素的生理作用
甲状旁腺激素作用的效应主要是升高血钙和降低血磷，调节血钙和血磷水平的稳态。实验中将动物的甲状旁腺切除后，其血钙水平逐渐下降，出现低钙抽搐，甚至可致死亡；而血磷则逐渐升高。临床上进行甲状腺手术时，若误将甲状旁腺摘除，可造成严重后果。PTH的靶器官主要是肾和骨 (图11-14)。
1．对肾的作用 PTH作用于近端肾小管上皮细胞，可通过增加cAMP而促进近端小管对钙的重吸收，减少尿钙排泄，升高血钙；同时可抑制近端小管对磷的重吸收，促进磷的排出，使血磷降低。
PTH对肾的另一作用是激活。肾内1α羟化酶，后者可催化25 (OH)D3转变为有高度活性的1,25 (OH)2D3。1,25 (OH)2D3可促进小肠和肾小管上皮细胞对钙和磷的吸收。
2．对骨的作用 PTH可促进骨钙入血，其作用包括快速效应与延迟效应两个时相。PTH的快速效应在数分钟内即可产生，其产生机制是骨细胞膜对Ca2+的通透性迅速增高，骨液中的Ca2+进入细胞，然后由钙泵将Ca2+转运至细胞外液中，引起血钙升高。PTH的延迟效应在激素作用12~14h后出现，一般在几天或几周后才达高峰，其作用机制是刺激破骨细胞的活动，加速骨基质的溶解，使钙、磷释放进入血液。因此，PTH分泌过多可增强溶骨过程，导致骨质疏松。
(二)甲状旁腺激素分泌的调节
1．血钙水平的调节作用 甲状旁腺主细胞有钙受体分布，对血钙变化极为敏感，血钙水平轻微下降，1min内即可增加PTH分泌，从而促进骨钙释放和肾小管对钙的重吸收，使血钙水平迅速回升。长时间低血钙可致使甲状旁腺增生，促进PTH基因的转录；相反，长时间高血钙则可抑制PTH基因的转录，导致甲状旁腺萎缩。因此血钙水平是调节甲状旁腺分泌最主要的因素。
2．其他因素对甲状旁腺分泌的调节血磷升高可使血钙降低，从而间接刺激PTH的分泌。血镁降低也可刺激PTH分泌，但血镁慢性降低则可减少PTH分泌。儿茶酚胺可通过B受体、组织胺则通过H2受体促进PTH分泌，而仅受体激动剂和PGEs可抑制PTH分泌。
此外，尽管1,25(OH)2D3与PTH有协同作用，但1,25 (OH)2D3可抑制PTH的基因转录和分泌，也可抑制甲状旁腺细胞的增殖，产生负反馈调节作用。
二、降钙素的作用与分泌调节
降钙素(calcitonin，CT)是由甲状腺C细胞分泌的肽类激素。C细胞位于滤泡之问和滤泡上皮细胞之间，因此又称滤泡旁细胞。CT是含有一个二硫键的32肽，分子量3.4kD。正常人血清CT浓度为10~20ng/L。血中CT的半衰期不足1h。
此外，在甲状腺C细胞以外的一些组织中也发现有CT存在。在人的血液中还存在一种与CT来自同一基因的降钙素基因相关肽 (calcitonin generelated peptide，CGRP)，为37肽，主要分布于神经和心血管系统，具有强烈的舒血管和加快心率的效应。
(一)降钙素的生理作用
降钙素的主要作用是降低血钙和血磷，其受体主要分布在骨和肾。CT与其受体结合后，经cAMP-PKA途径和IP3/DG-PKC：途径抑制破骨细胞的活动，前一途径反应出现较早，而后一途径则反应出现较迟。
1．对骨的作用 CT能抑制破骨细胞的活动，减弱溶骨过程，同时还能增强成骨过程，使骨组织中钙、磷沉积增加，而血中钙、磷水平降低。CT抑制溶骨作用的反应出现较快，在应用大剂量CT后的15min内，破骨细胞的活动便可减弱70％。在给CT后1h左右，成骨细胞的活动加强，骨组织释放的钙、磷减少。反应可持续数天。此外，CT还可提高碱性磷酸酶的活性，促进骨的形成和钙化过程。
在成年人，CT对血钙浓度的调节作用较小。因为CT引起血钙浓度下降，在数小时内即可刺激PTH分泌，抵消CT的降血钙效应。另外，成人的破骨细胞向细胞外液释放钙的量也十分有限，每天只能提供0.8g钙。因此，抑制成人破骨细胞的活动对血钙水平的影响不大。但在儿童，由于骨的更新速度快，通过破骨细胞的活动每天可向细胞外液提供5g以上的钙，相当于细胞外液总钙量的5~10倍。因此CT对儿童血钙的调节作用更为重要。
2．对肾的作用 CT能减少肾小管对钙、磷、钠和氯等离子的重吸收，因此可增加这些离子在尿中的排出量。
(二)降钙素分泌的调节
CT、PTH和1,25-双羟维生素D3是直接参与调节钙、磷代谢的三种主要激素。CT的分泌受以下因素的影响。
1．血钙水平的调节 CT的分泌主要受血钙水平调节。血钙浓度增加时，CT分泌增多。当血钙浓度升高10％时，血中CT的浓度可增加一倍。CT与PTH对血钙的作用相反，两者共同调节血钙浓度，维持血钙的稳态。与PTH相比，CT对血钙的调节快速而短暂，启动较快，1h内即可达到高峰；PTH分泌达到高峰则慢得多，当PTH分泌增多时，可部分或全部抵消CT的作用。由于CT的作用快速而短暂，故对高钙饮食引起血钙浓度升高后血钙水平的恢复起重要作用。
2．其他调节 进食可刺激CT分泌，这可能与一些胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、缩胆囊素和胰高血糖素的分泌有关。这些胃肠激素均可促进CT的分泌，其中以胃泌素的作用为最强。此外，血Mg2+浓度升高也可刺激CT分泌。
三、维生素D3的作用与生成调节
维生素D3不是内分泌细胞合成的激素，但在体内经修饰活化后可成为参与骨代谢调节的重要激素 (图11-14)。
(一)1,25-二羟维生素D3的生成
维生素D3是胆固醇的衍生物，也称胆钙化醇，可由肝、乳、鱼肝油等食物中摄取，也可在体内合成。在紫外线照射下，皮肤中的7-脱氢胆固醇迅速转化成维生素D3原，然后再转化为维生素D3。但维生素D3需经羟化后才具有生物活性。首先，维生素D3在肝内25-羟化酶的作用下形成25-羟维生素D3，然后在肾内1α-羟化酶的催化下成为活性更高的1,25-二羟维生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25 (OH)2D3] (图11-2)。血浆中1,25(OH)2D3的水平为100pmol/L，半衰期为12~15h。此外，1,25 (OH)2D3也可在胎盘和巨噬细胞等组织细胞生成。
(二) 1,25-二羟维生素D3的生理作用
1,25-二羟维生素D3与靶细胞内的核受体结合后，通过调节基因表达产生效应。1,25(OH)2D3受体分布也十分广泛，除存在于小肠、肾和骨细胞外，也分布于皮肤、骨骼肌、心肌、乳腺、淋巴细胞、单核细胞和腺垂体等部位。
1．对小肠的作用 1,25-二羟维生素D3可促进小肠黏膜上皮细胞对钙的吸收。1,25 (OH)2D3进入小肠黏膜细胞内，通过其特异性受体促进DNA转录，生成与钙有很高亲和力的钙结合蛋白 (calcium-binding protein，CaBP)，直接参与小肠黏膜上皮细胞吸收钙的转运过程。同时，1,25 (OH)2D3也能促进小肠黏膜细胞对磷的吸收。因此，它既能升高血钙，也能升高血磷。
2．对骨的作用 1,25 (OH)2D3对动员骨钙入血和钙在骨的沉积都有作用。一方面，1,25 (OH)2D3可通过增加破骨细胞的数量，增强骨的溶解，使骨钙、骨磷释放入血，从而升高血钙和血磷；另一方面，1,25 (OH)2D3又能刺激成骨细胞的活动，促进骨钙沉积和骨的形成。但总的效应是升高血钙。此外，1,25 (OH)2D3还可协同PTH的作用，如缺乏1,25(OH)2D3，则PTH对骨的作用明显减弱。
在骨质中还存在一种可与钙结合的49肽，称骨钙素(osteocalcin)。骨钙素由成骨细胞合成并分泌至骨基质中，是骨基质中含量最丰富的非胶原蛋白，占骨蛋白含量的1％~2％。骨钙素在调节和维持骨钙中起重要的作用。骨钙素的分泌受1,25(OH)2D3的调节。
3．对肾的作用 1,25(OH)2D3可促进肾小管对钙和磷的重吸收。缺乏维生素D3的患者或动物，在给予1,25(OH)2D3后，肾小管对钙、磷的重吸收增加，尿中钙、磷的排出量减少。
(三) 1,25-二羟维生素D3生成的调节
维生素D、血钙和血磷水平降低时，1,25 (OH)2D3的转化增加。PTH通过刺激肾内1α-羟化酶活性促进维生素D活化。1,25(OH)2D3的生成也受雌激素等激素水平的影响。
第五节 胰岛内分泌
人胰腺中散在分布100万~200万个胰岛，但仅占胰腺总体积的1％。胰岛内至少有五种功能不同的细胞：分泌胰高血糖素 (glucagon)的A细胞约占胰岛细胞的20％；分泌胰岛素 (insulin)的B细胞数量最多，约占75％；而分泌生长抑素(somatostatin，SS)的D细胞仅约5％。此外，还有极少量其他细胞，如D1细胞可能分泌血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)；而F细胞则分泌胰多肽 (pancreatic polypeptide，PP)，其数量更少。
一、胰岛素的作用与分泌调节
胰岛素是由51个氨基酸残基组成的小分子蛋白质，其中21肽的A链和30肽的B链间借两个二硫键相连，分子量为5808。胰岛素前体经剪切后形成的胰岛素和连接肽 (connectingpeptide)，即C肽同时被释放入血。由于血中C肽与胰岛素的分泌量呈平行关系，因此测定C肽含量可反映B细胞的分泌功能。C肽一直被认为不具有生物活性，但近年发现I型糖尿病患者的C肽有减少肾小球滤过率、促进糖的利用和改善自主神经功能的作用。
正常人空腹状态下，血清胰岛素浓度为35~145pmol/L，C肽为1 000pmol/L。血液中的胰岛素以与血浆蛋白结合和游离的两种形式存在，二者间保持动态平衡。只有游离形式的胰岛素才具有生物活性。胰岛素在血中的半衰期仅5~6min。
(一)胰岛素的作用机制
1．胰岛素受体 胰岛素对物质代谢的调节主要通过与各种组织细胞上的胰岛素受体结合而发挥作用。胰岛素受体属酪氨酸激酶受体，是由两个α亚单位和两个β亚单位组成的四聚体糖蛋白。受体的两个719肽的α亚单位完全暴露在细胞外，是与胰岛素结合的部位。两个α亚单位、α与β亚单位之间均有二硫键相连。β亚单位由620个氨基酸残基组成，分为三个结构域：N-端194个氨基酸残基伸出膜外；中间为含23个氨基酸残基的跨膜结构域；C-端在膜内，为蛋白激酶结构域，具有酪氨酸激酶的活性 (图11-15)。在哺乳类，胰岛素受体几乎遍布所有组织，但各类细胞受体分布数量存在很大差异，如每个红细胞上仅有40多个受体，而每个肝和脂肪细胞上则可分布20万~30万个受体。
胰岛素与仅亚单位结合后，受体构象发生改变，β亚单位细胞内的酪氨酸残基发生自身磷酸化，进而催化底物蛋白上的酪氨酸残基磷酸化。胰岛素受体结构的完整性是实现胰岛素生物活性的关键之一，受体的缺陷将影响胰岛素的效应。
2．受体后机制 胰岛素受体后的信号转导机制相当复杂。目前研究发现，在胰岛素敏感组织细胞的胞质中存在几种胰岛素受体底物 (insulin receptor substrate，IRS)，是转导胰岛素生物作用的共同信号蛋白 (图11-15)。IRS-1和IRS-2存在于肌肉、脂肪和胰岛的B细胞，IRS-3存在于脑组织。胰岛素与其受体结合后，β亚单位的酪氨酸蛋白激酶被激活，使β亚单位活化并与IRS-1结合，引起IRS的多个酪氨酸残基磷酸化。IRS的磷酸化成为多种蛋白激酶、蛋白磷酸酶的锚定部位和激活部位，以及连接蛋白、磷脂酶和离子通道的易化因子，从而中介下游出现系列反应。IRS通过生成的IP3促进葡萄糖转运体 (glucose transporter，GLUT)合成并从胞质转位到细胞膜，增强葡萄糖摄取；同时糖、脂肪和蛋白合成酶系活化，加强糖原、脂肪和蛋白质的合成；多种胰岛素活化的转录蛋白调控相关酶的活性和基因转录，可改变物质代谢的方向、功能蛋白质的表达和细胞的生长发育。最终实现胰岛素对细胞代谢和生长等调节效应。此外，IRS-1也是IGF-1受体的底物。
临床研究证明，Ⅱ型糖尿病患者的脂肪细胞中IRS-1 mRNA的含量降低，IRS-2成为主要的信号蛋白，但IRS-2的磷酸化与激活所需要的胰岛素量远较IRS-1为多，因此对胰岛素不敏感。
(二)胰岛紊的生理作用
胰岛素是全面促进物质合成代谢的关键激素，与其他激素共同作用，维持物质代谢水平的相对稳定。
1．调节物质代谢 当机体营养物质 (糖、脂肪和蛋白质)供应充足时，胰岛素反应性分泌，可有效促进组织细胞利用这些营养物质，增强合成代谢，并抑制机体自身的同类成分在其他激素的作用下被动员。相反，当机体在饥饿或营养缺乏时，胰岛素分泌减少，使其抗衡体内其他激素的作用削弱，内源性成分则被动员、利用。胰岛素的靶器官主要是肌肉、肝和脂肪组织，主要通过调节代谢过程中多种酶的生物活性来影响物质代谢。
(1)糖代谢：胰岛素能促进全身组织，特别是肝、肌肉和脂肪组织摄取和氧化葡萄糖。同时促进肝糖原和肌糖原的合成与储存；抑制糖异生，减少肝糖释放；促进葡萄糖转变为脂肪酸，并储存于脂肪组织中。可见，胰岛素可减少血糖来源，增加血糖去路，因而能降低血糖水平。一旦胰岛素缺乏，血糖水平将升高，若超过肾糖阈，即可出现糖尿。
维持糖代谢的稳态是内分泌系统的重要功能之一，多种激素都参与这一过程 (表11-9)
(2)脂肪代谢：胰岛素可促进肝合成脂肪酸，并转运到脂肪细胞储存；促进葡萄糖进入脂肪细胞，合成α-磷酸甘油和甘油三酯等；还可抑制脂肪酶的活性，阻止脂肪动员和分解。胰岛素缺乏时，糖的氧化利用受阻，脂肪分解增强，产生的大量脂肪酸在肝内氧化成过量酮体，可引起酮血症和酸中毒。
(3)蛋白质代谢：胰岛素可促进蛋白质合成，并抑制蛋白质分解。胰岛素可在蛋白质合成的各个环节发挥作用，如加速氨基酸跨膜转运进入细胞；促进DNA和RNA的复制和转录；加速核糖体的翻译，使蛋白质合成增加。此外，胰岛素还可抑制蛋白质分解。-
胰岛素与生长激素共同作用时，能产生明显的促生长协同效应。但胰岛素单独作用时，促生长作用并不显著。
此外，胰岛素还可促进K+、Mg2+和磷酸根离子进入细胞，参与细胞代谢过程。
2．调节能量平衡 胰岛素不仅在细胞水平发挥代谢调节作用，也于整体水平参与机体摄食平衡的调节。胰岛素的某些作用类似于瘦素，并能增强后者的作用。因此，当脂肪组织增加时，血中胰岛素水平升高。进入中枢神经系统的胰岛素除能引起饱感外，还通过提高交感神经系统的活动水平，增加能量消耗，提高代谢率。同时，胰岛素与瘦素可抑制下丘脑弓状核的神经肽Y神经元表达神经肽Y(NPY)等，使能刺激摄食活动的NPY生成减少；相反，却促进弓状核的POMC神经元活动，通过增加α-MSH的生成和释放，抑制摄食活动。
(三)胰岛素分泌的调节
1．营养成分的调节 胰岛素的分泌可直接受外源性营养成分的调节。血中葡萄糖水平是刺激胰岛素分泌最重要的因素。B细胞对血糖水平的变化十分敏感，血糖水平升高时，胰岛素分泌增加使血糖水平降低，当血糖为300mg/100ml时达最大分泌反应；当血糖水平降至正常时，胰岛素分泌也迅速减少，当降至50mg/100ml时则无胰岛素分泌。在持续的高血糖刺激下，胰岛素的分泌表现为两个时相的特征变化，先是在1min内出现胰岛素分泌的脉冲峰，随之降至基础水平；随着高血糖的持续刺激，10min后，又逐渐升至高峰，正常个体可维持约数小时 (图11-16)。
许多氨基酸都能刺激胰岛素的分泌，其中精氨酸和赖氨酸的作用最强。血清氨基酸和糖对胰岛素分泌的刺激有协同作用，两者同时升高时，可使胰岛素分泌量成倍增长。长时间的高血糖、高氨基酸和高脂血症可持续刺激胰岛素的分泌，致使胰岛B细胞衰竭而引起糖尿病。临床上常用口服氨基酸后血中胰岛素水平的改变作为判断胰岛B细胞功能的检测手段。
在人类，脂肪对胰岛素分泌的刺激作用较弱，可间接通过GIP实现。饥饿时，酮体增加可刺激胰岛素分泌；游离脂肪酸，特别是长链的饱和脂肪酸可增强B细胞对葡萄糖的反应性分泌。但脂肪酸也刺激B细胞的凋亡。
2．激素的调节 实验观察到，口服葡萄糖引起的胰岛素分泌反应大于静脉注射葡萄糖引起的反应，提示与胃肠激素的作用有关。在胃肠激素中，胃泌素、促胰液素、缩胆囊素和抑胃肽等均能促进胰岛素分泌。但目前认为，只有高血糖样肽-1 (GLP-1)和抑胃肽 (GIP)才是葡萄糖依赖的胰岛素分泌刺激因子，而其他胃肠激素则可能是通过升高血糖而间接刺激胰岛素分泌的。实验证明，口服葡萄糖引起的高血糖与抑胃肽的分泌增加是平行的，这种平行关系的维持，导致胰岛素迅速而明显的分泌，可超过由静脉注射葡萄糖所引起的胰岛素分泌量。由此认为，在肠内吸收葡萄糖期间，小肠黏膜分泌的抑胃肽是一种重要的肠促胰岛素分泌因子。进食糖后，由于肠黏膜分泌抑胃肽，因而可在血糖水平升高前就刺激胰岛B细胞释放胰岛素。可见，这是一种前馈调节。除葡萄糖外，小肠吸收的氨基酸、脂肪酸和盐酸等也能刺激抑胃肽的释放，进而促进胰岛素分泌。这些胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系被称为肠-胰岛素轴 (entero-insularaxis)，该轴的活动还受到支配胰岛的副交感神经的调节。
生长激素、皮质醇和甲状腺激素可通过升高血糖而间接刺激胰岛素分泌。如长期大剂量应用这些激素，有可能使胰岛B细胞衰竭而导致糖尿病。
胰岛A细胞分泌的胰高血糖素和D细胞分泌的生长抑素，可分别刺激和抑制B细胞分泌胰岛素。胰高血糖索引起的血糖升高又可进一步引起胰岛素的释放。
神经肽和递质中，促进胰岛素分泌的有促甲状腺激素释放激素 (TRH)、生长激素释放激素(GHRH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、胰高血糖样肽 (GLP)和血管活性肠肽 (VIP)等；抑制胰岛素分泌的则有肾上腺素、胰腺细胞释放抑制因子、甘丙肽、瘦素、神经肽Y和C肽等。
3．神经调节 胰岛受交感和副交感神经的双重支配。刺激右侧迷走神经，既可通过M受体直接促进胰岛素分泌，也可通过刺激胃肠激素释放而间接促进胰岛素的分泌。交感神经兴奋时，其末梢释放去甲肾上腺素，后者作用于B细胞的α2受体，抑制胰岛素的分泌。虽然也可通过β2受体并使胰岛素分泌增加，但交感神经兴奋对胰岛素分泌的影响一般以α受体介导的抑制性效应为主。
二、胰高血糖素的作用与分泌调节
胰高血糖素(glucagon)是由胰岛A细胞分泌的29肽，分子量为3 485。血清胰高血糖素浓度为50~100ng/L，半衰期为5-10min，主要在肝内降解失活，部分在肾内降解。
(一)胰高血糖素的生理作用
胰高血糖素可促进肝糖原分解而升高血糖；还可促使氨基酸转化为葡萄糖，抑制蛋白质合成和促进脂肪分解，因此被认为是促进分解代谢的激素。
胰高血糖素与肝细胞膜上相应的受体结合后，通过cAMP-PKA途径或IP3/DG-PKC途径，激活肝细胞内的磷酸化酶、脂肪酶和与糖异生有关的酶系，加速糖原分解，脂肪分解和糖异生。胰高血糖素促进肝糖原分解的作用十分明显，1mol/L胰高血糖素可引起3×106mol/L的葡萄糖释放，但对肌糖原分解的影响不明显。
(二)胰高血糖素分泌的调节
1．血糖与氨基酸水平的调节 血糖水平是调节胰高血糖素分泌的重要因素。当血糖水平降低时，可促进胰高血糖素的分泌；反之则分泌减少。饥饿可促进胰高血糖索的分泌，这对维持血糖水平，保证脑的代谢和能量供应具有重要意义。高蛋白餐或静脉注射氨基酸可刺激胰高血糖素分泌，其效应与注射葡萄糖相反。血中氨基酸的作用，一方面通过促进胰岛素分泌降低血糖；另一方面又刺激胰高血糖素分泌而使血糖升高，因而可避免低血糖的发生。
2．其他激素的调节 胰岛内各激素之间可通过旁分泌方式相互作用。胰岛素和生长抑素可以旁分泌的方式直接作用于相邻的A细胞，抑制胰高血糖素的分泌；胰岛素又可通过降低血糖间接地刺激胰高血糖素分泌。胰岛素和胰高血糖素是一对相拮抗的、调节血糖水平的激素。
口服氨基酸比静脉注射氨基酸引起的胰高血糖素分泌效应更强，说明胃肠激素参与胰高血糖素的分泌调节，已知缩胆囊素和胃泌素可促进其分泌，而促胰液素的作用则相反。
3．神经调节 交感神经兴奋可通过β受体促进胰高血糖素的分泌；而迷走神经兴奋则通过M受体抑制胰高血糖素的分泌。
第六节 肾上腺内分泌
人肾上腺总重量为8~10g，分皮质和髓质两部分，分别占总重量的90％与10％，皮质包裹髓质而为一体。皮质和髓质在形态发牛、细晌构筑以及激素的生物效应等方面都是全然小同的两个内分泌腺体。但由于髓质的血液供应来自皮质，二者在功能上有一定的联系。动物实验表明，切除双侧肾上腺的动物将很快死亡；如果仅切除肾上腺髓质，则动物可存活较长时间，说明肾上腺皮质是维持生命所必需的。
肾上腺皮质激素(adrenal cortical hormones，adrenocorticoids)简称为皮质激素 (cori-coids)。皮质激素可分盐皮质激素 (mineralocorticoids，MC)、糖皮质激素(glucocorticoids，GC)和性激素 (gonadal hormones)三类。肾上腺皮质外层球状带细胞分泌的醛固酮 (al-dosterone)是盐皮质激素的典型代表，占皮质最厚的中层束状带以及内层的网状带细胞主要分泌糖皮质激素以及少量雄性激素，皮质醇 (cortisol)具有广泛的生物作用。盐皮质激素、糖皮质激素与孕激素都是含21个碳原子的类固醇，雄激素和雌激素分别含19个和18个碳原子。
在血液中，绝大多数皮质醇和雄激素都与血浆蛋白结合而运输，这种储运形式可缓冲激素水平的波动。血液中皮质激素的半衰期不同，如皮质醇为60~90min，醛固酮则为15~20min。95％皮质醇的代谢物在肝内降解，与葡萄糖醛酸或硫酸结合而灭活，其90％以上由肾排出体外，仅不足1％以皮质醇原形出现在尿中。尿中排出的形式主要为四氢皮质醇 (45％~50％)和皮五醇 (20％左右)，在C17位上均含羟基，故称17-羟类固醇。另外，皮质醇代谢过程还产生17-氧类固醇，约占尿中排出量的10％。
一、糖皮质激素的作用与分泌调节
糖皮质激素是亲脂性激素，主要经细胞质内的高亲和力糖皮质激素受体 (glucocorti-coid receptor，GR)介导而发挥作用。人的GR是由777个氨基酸残基组成的蛋白质，肽链中含有激素结合、DNA结合和二聚化结构域等功能区。GC一进入细胞，GR即与“伴侣蛋白”解离，并与GC结合形成GC-GR复合物。复合物二聚化后于DNA分子上称为糖皮质激素反应元件 (glucocorticoidresponse element，GRE)的特定区域结合，调节GRE下游的一系列反应。如激活RNA聚合酶，使RNA合成增加，最终完成DNA的转录程序，形成新的功能蛋白质。
(一)糖皮质激素生理作用
GC作用广泛而又复杂，在维持代谢平衡和对机体功能的全面调节方面都极其重要。GC常被认为是“允许作用”激素，因为其并不总是直接引起某些反应，而是通过酶的激活、诱导或者对其他激素作用环节的增强或抑制起作用。
1。调节物质代谢 GC因能显著升高血糖效应而得名。对于糖代谢，GC能对抗胰岛素的作用，通过抑制GLUT4而减少外周组织摄取葡萄糖，并能减少细胞对糖的利用。GC可增强肝脏糖异生和糖原合成过程中所需酶的活性，利用肌肉等外周组织动员出的氨基酸，加速糖异生，增加肝糖的生成和输出速度。
GC能促进脂肪分解和脂肪酸在肝内的氧化。但GC引起的高血糖可继发引起胰岛素分泌增加，反而加强成脂作用，增加脂肪沉积。GC对不同部位脂肪细胞代谢的影响存在差异，因此，分泌过多时可引起躯体脂肪的异常分布，如项背分布增加，而四肢减少，呈现特殊的“水牛背” (buffalo hump)和“圆月脸” (moon facies)等现象。
GC对肝内和肝外组织的蛋白质代谢有所不同。一般而言，GC能抑制肝外组织的DNA合成，使肝外多数组织RNA与蛋白质合成均受到抑制，同时蛋白质分解加速，如肌肉、骨骼、结缔组织以及淋巴等组织。动员氨基酸转运至肝，为糖异生提供原料；而在肝内GC却可加速RNA和蛋白质合成。
2．影响水盐代谢 因结构的相似性，GC也有一定的醛固酮作用，但其对肾的保钠排钾作用远弱于醛固酮。此外，皮质醇还可减小肾小球入球小动脉对血流的阻力，增加肾血浆流量，使肾小球滤过率增加；抑制抗利尿激素分泌，总效应是有利于水的排出。因此，肾上腺皮质功能严重缺陷时，患者排水能力明显下降，可出现“水中毒”，应用GC治疗后即官邑纠正。
3．影响器官系统功能 GC对机体整体和组织器官活动的影响广泛而又复杂，现将其主要的功能列于表11-10中。
4．参与应激 应激 (stress)一般指机体遭受来自内、外环境和社会、心理等因素一定程度的伤害性刺激时，除引起机体与刺激直接相关的特异性变化外，还引起一系列与刺激性质无直接关系的非特异性适应反应，这种非特异性反应称为应激反应 (stress response)。引起应激反应的刺激因子统称为应激原 (stressor)。可认为应激反应是机体遭受伤害刺激时所发生的适应性和抵抗性变化的总称，也称全身适应综合征 (general adaptation syndrome)。
应激发生时血液中的AC'TH与GC迅速增加，可达基础分泌量的10倍。在应激刺激作用下，首先引起肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇的分泌，皮质醇在儿茶酚胺激素的警觉反应中发挥允许作用，随后皮质醇分泌变慢，但作用更持续，机体的反应更耐久，同时抵消某些激素作用，动员储备的能量，以维持反应过程中的能量需求。可见，肾上腺皮质激素与髓质激素共同参与机体的应激反应过程，皮质激素在于增强机体对伤害性刺激的基础“耐受性”和“抵抗力”，而髓质激素则提高机体的“警觉性”和“应变力”，并与应激过程中特殊的情绪反应和行为活动有关。因此，以往将机体遭遇紧急情况时交感-肾上腺髓质系统活动的紧急动员过程称为“应急反应” (见后文)，而将下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴活动的改变称为“应激反应”实际上，引起应激反应的各种刺激也同时引起应激反应。应激发生时，血液中生长激素、催乳素、血管升压素、β-内啡肽、胰高血糖素和醛固酮等激素水平也同时升高。
(二)糖皮质激素分泌的调节
与甲状腺分泌的轴系调节相似，下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴系调节GC分泌稳态。在下丘脑CRH节律性分泌控制下，腺垂体ACTH和肾上腺皮质GC分泌表现为日周期节律波动。生理状态下，GC的分泌又在日节律基础上呈脉冲式，一般在清晨觉醒前达到分泌高峰，随后减少，白天维持较低水平，夜间入睡到午夜降至最低，凌晨又逐渐升高 (图11-17)。
1．促肾上腺皮质激素的作用 促肾上腺皮质激素 (ACTH)为腺垂体ACTH细胞合成的39肽，分子量为4.5kD。ACTH受体通过AC-cAMP途径实现其生物效应。ACTH与肾上腺皮质细胞膜上高亲和力受体结合后，主要促进肾上腺皮质细胞内核酸 (DNA、RNA)和蛋白质的合成，且能促使肾上腺皮质增生、肥大。ACTH能增大线粒体膜对孕烯醇酮的通透性，使其易于透出，并激活细胞内的磷酸蛋白激酶和一系列相关酶系活性，加速胆固醇转化为孕烯醇酮所需侧链裂解酶的活性，进一步促进皮质醇等合成。ACTH作用于肾上腺皮质1~2min后便可刺激皮质醇合成，加速分泌速率。ACTH分泌增加时，15min内皮质醇可达到分泌高峰。ACTlH对肾上腺皮质正常的结构和功能具有支持作用，ACTH分泌减少时肾上腺皮质萎缩。ACTH对肾上腺皮质束状带与网状带细胞GC分泌调节作用最强，是球状带细胞的20倍。
ACTH分泌具有日周期节律，血浆浓度波动于10~52ng/L (2~11pmol/L)，在紧张状态下分泌增加。ACTH的半衰期为10~25min，主要在血液中被氧化或通过酶解灭活。
CRH经Gq蛋白信号转导途径促进垂体ACTH的分泌，并使ACTH和GC的分泌随之表现为日周期节律性分泌。
VP可经神经垂体与腺垂体之间的短门脉血管刺激ACTH分泌；皮质醇等对ACTH分泌具有快速的负反馈调节作用。但在某些剧烈、高度紧张状态下，即使血液中有高浓度的GC，ACTH分泌也保持增加。
2．糖皮质激素反馈调节 血浆中GC水平升高可通过负反馈机制调节下丘脑CRH和腺垂体ACTH的分泌，这是血中GC水平保持相对稳定的重要环节 (图11-18)。血中GC水平升高仅数分钟即可产生快速反馈抑制，这主要取决于GC增加的速率，而且可能是通过GC的膜受体实现的。延迟性反馈抑制是GC水平的持续升高，并经GC的胞内受体使ACTH水平不断下降。长时间应用人工合成的皮质激素制剂的最终结果是腺垂体ACTH分泌的抑制，以及因ACTH不足而致的肾上腺皮质束状带和网状带的萎缩，久之，受抑制的下丘脑-腺垂体-肾上腺轴将失去对刺激的反应性。所以临床上给患者长期应用外源性的皮质激素制剂过程中，如果突然撤除这类药物，将引起急性肾上腺皮质功能减退的危急症状。
3．应激反应性调节 (见前文)。
二、盐皮质激素的作用与分泌调节
除醛固酮外，盐皮质激素中还有11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇等。醛固酮对水、盐代谢的调节作用最强，其次为去氧皮质酮。
(一)盐皮质激素作用
醛固酮可促进肾远端小管和集合管对Na+及水的重吸收和对K+的排泄，即有保Na+、保水和排K+作用，这对维持细胞外液量和循环血量的稳态具有重要意义 (见第四、八章)。醛固酮还可以促进汗腺和唾液腺导管对汗液和唾液中NaCl的重吸收，并排出K+和HCO3-；促进大肠对Na+的吸收，减少粪便中Na+的排出量。
当醛固酮分泌异常过多时可导致机体Na+、水潴留，引起高血钠、低血钾和碱中毒，以及顽固的高血压；相反，醛固酮缺乏则Na+、水排出过多，可出现低血钠、高血钾和酸中毒和低血压。此外，醛固酮也能增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性，其作用甚至强于GC。
(二)盐皮质激素分泌调节
1．肾素-血管紧张素系统调节作用 醛固酮的合成和分泌主要受血管紧张素的调节，特别是血管紧张素Ⅱ (见第四、八章)。虽然血管紧张素Ⅲ是醛固酮合成的强力刺激物，但它在血液中的浓度只有血管紧张素Ⅱ的1/4。血管紧张素可通过Gq蛋白耦联受体途径促使球状带细胞生长、提高P450scc (醛固酮合酶)的活性、促进醛固酮的合成和分泌。
2．血K+的调节效应 血K+是调节醛固酮分泌的重要刺激物。血K+水平较正常时升高仅0.1mol/L，就可直接刺激球状带细胞分泌醛圃酮。血Na+降低10％以上时，也能刺激醛固酮分泌，通过保钠排钾作用，调节细胞外液和血K+、血Na+水平的稳态。
此外，在应激情况下ACTH对醛固酮的分泌也有一定的调节和支持作用。
三、肾上腺雄激素的作用
肾上腺雄激素(adrenal androgens)主要有脱氢表雄酮、雄烯二酮和硫酸脱氢表雄酮。与性腺不同，肾上腺皮质可终生合成雄激素，而不仅仅在性腺发育以后。肾上腺雄激素生物学活性很弱，主要在外周组织转化为活性更强的形式而产生效应。
肾上腺雄激素对两性不同。对于性腺功能正常男性，其作用甚微，即使分泌过多也不表现出临床体征，但对男童却能引起性早熟性阴茎增大和第二性征过早出现。对于女性，肾上腺雄激素是体内雄激素来源的基础，在女性的一生中都发挥作用。其中40％~65％在外周组织进一步活化的激素可促进女性腋毛和阴毛生长等，维持性欲和性行为。肾上腺皮质雄激素分泌过量 (如Cushing征等)的女性患者可表现痤疮、多毛和一些男性化变化。
成年人肾上腺雄激素的分泌主要受腺垂体ACTH的调节。此外，垂体提取物中也已发现除ACTH以外调节肾上腺雄激素分泌的因子。
四、肾上腺髓质激素的作用与分泌调节
肾上腺髓质与交感神经节的胚胎发生同源，因此，肾上腺髓质实际是交感神经系统的延伸部分，在功能上相当于无轴突的交感神经节后神经元。肾上腺髓质嗜铬细胞主要分泌肾上腺素 (E)和去甲肾上腺素 (NE)。E和NE比例约为4:1。血中的NE除由髓质分泌外，主要来自肾上腺素能纤维，E则主要来自肾上腺髓质。
(一。)肾上腺髓质激素的生理作用
1．调节物质代谢 各型肾上腺素能受体对新陈代谢的调节各具特征。α1受体可增强肝糖异生；α2受体能抑制胰岛素分泌；β2受体可促进糖原分解，并减少葡萄糖利用等，都能导致血糖升高。β1受体具有促进脂肪分解，酮体生成的作用；β3受体则通过动员脂肪增加机体的耗氧量和产热量，提高基础代谢率。总之，肾上腺髓质激素基本属于促分解代谢的激素。
2．参与应激整合 肾上腺髓质的内分泌活动与交感神经系统关系密切，不同的是，肾上腺髓质主要在机体处于某些特殊紧急状态下或内环境稳态显著失衡时发挥作用，而交感神经系统随时对机体器官系统的功能活动进行微细的调节。在整体功能调节方面，交感神经与肾上腺髓质共同构成交感-肾上腺髓质系统(sympathetic adrenomedullary system)，协同下丘脑-垂体-肾上腺轴系统，与迷走一胰岛系统作用相抗衡。
早年Cannon曾对交感-肾上腺髓质系统进行过全面研究，并提出应急学说 (emergency reaction hypothesis)。他认为当机体遭遇特殊紧急情况时，如剧烈运动、缺氧、剧痛、畏惧、焦虑、失血、脱水、暴冷、暴热等，交感-肾上腺髓质系统即刻调动，儿茶酚胺类物质大量分泌并作用于中枢神经系统，使机体处于反应机敏、高度警觉的状态。在这种状态下，肾上腺髓质激素水平急剧升高，甚至是基础状态的上千倍。E大量释放可引起一系列爆发性典型体征，如心跳加快，呼吸加深，皮肤出汗并变白，竖毛肌收缩等，机体各器官系统的功能活动和代谢也随之明显加强以应对紧急情况，有利于整体功能活动全面“动员”，直接与“不良刺激”“格斗”，即时调整机体的各种能力、争取时间“脱险”。现在许多学者都认为，Cannon提出的“应急”与Seyle的“应激”实际上都是机体在受到伤害刺激状态下，通过中枢神经系统整合，同时出现的保护性反应，以应对并适应环境突变而确保生存。前者提高机体的应变力，而后者则重在增强机体的耐受力。
肾上腺皮质和髓质在结构上是密切的毗邻关系，为交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴提供了结构和功能活动协同作用的基础。
(二)肾上腺髓质激素分泌的调节
肾上腺髓质受交感神经节前纤维的支配，因此只要交感神经系统兴奋，即可引起肾上腺髓质分泌。交感神经冲动可提高嗜铬细胞中合成酶系的活性，促进儿茶酚胺类激素的合成。皮质醇可通过提高髓质嗜铬细胞中有关酶的活性，促进E的合成。髓质细胞内还存在自身调节机制，如当NE或多巴胺含量达到一定水平时，可反过来抑制酪氨酸羟化酶，以内在分泌的方式反馈抑制肾上腺髓质激素的进一步合成。
ACTlH可通过糖皮质激素的间接作用或其直接作用提高嗜铬细胞中多巴胺β-羟化酶与PNMT的活性，促进。肾上腺髓质儿茶酚胺的合成。
另外，肾上腺髓质的嗜铬细胞和周围交感神经元还可合成和分泌甲硫脑啡肽和亮脑啡肽等，参与E和NE分泌的调节。
五、肾上腺髓质素
肾上腺髓质素(adrenomedullin，AM)最初由肾上腺髓质嗜铬细胞瘤中分离所得。目前已知，不仅肾上腺髓质嗜铬细胞可分泌AM，内皮细胞和血管平滑肌也可分泌。人类的AM为52肽，并在16位和12位氨基酸残基间经二硫键连接而形成环状结构，与降钙素基因相关肽 ( (CGRP)同属一个家族。血中AM主要来源于血管内皮细胞，此外，脑、心血管、肺、肾脏等器官都能测得AM活性，可见，它对机体功能具有十分广泛的作用。AM能通过．AM受体和CGRP受体升高靶细胞内的cAMP而发挥作用。实验发现，外源性AM具有强烈的舒血管效应，可显著降低血压。AM可能与NO、PGI2、C型钠尿肽等同属血管内皮细胞源舒张因子，但对心脏则产生正性变力效应，且可调节心肌细胞的生长，抑制心肌肥厚。AM可减少肾小管对Na+的重吸收，具有利尿、利钠的作用。AM虽可通过内分泌途径发挥作用，但主要是通过旁分泌方式直接调节血管平滑肌的张力。由于AM具有舒张血管、降低外周阻力、抑制AngⅡ和醛固酮的释放、降低动脉血压等作用，在高血压的发病机制和相关防治方面具有重要意义。
第七节 组织激素和功能器官内分泌
一、组织激素
组织激素是指由那些分布广泛，而又不专属于某个特定功能系统器官的组织所分泌的激素。
(一)前列腺素
1．前列腺素的生成 前列腺素 (prostaglandin，PG)是一族二十碳烷酸衍生物，因其最先在精液中发现，误以为由前列腺分泌而得名。实际上，PG广泛存在于人和动物体内各组织中。PG的前体就是质膜的脂质成分。可依据PG的五碳环构造形式分成A~I多种主型，以及多种亚型 (图11-19)。除其中的PGA2和。PGI2等可经血液循环产生作用外，其余多作为组织激素在局部发挥调节作用。PG可与G蛋白耦联受体结合，通过PLC、Ca2+或PKA等信号转导途径，也可通经核受体调节基因转录引起靶细胞效应。环加氧酶 (cyclooxygenase)是催化花生四烯酸转变为廿烷酸衍生物的关键环节 (见图11-19)。阿司匹林可抑制环加氧酶的活性，从而抑制PG的合成。
2．前列腺素的作用 PG的分布广泛，作用复杂，代谢快，半衰期仅1~2min，是典型的组织激素。例如，血管内皮产生的前列环素 (prostacyclin，PGI2)能抑制血小板聚集，同时有舒血管作用；而由血小板产生的血栓烷A2 (thromboxane A2，TXA2)却能使血小板聚集，并有缩血管作用。PGE2可使支气管平滑肌舒张，降低肺通气阻力；而PGF2α。却使支气管平滑肌收缩。PGE2有明显的抑制胃酸分泌的作用，可能是胃液分泌的负反馈抑制物。PGE2可增加肾血流量，促进排钠利尿。此外，PG对体温调节、神经系统，以及内分泌与生殖系统活动均有影响。PG对机体各个系统功能活动的主要作用列于表11-11中。
(二)瘦素
瘦素 (leptin)是由肥胖基因 (ob gene)表达的蛋白质。人类循环血中的瘦索为146肽，分子帚为16kD。瘦素主要由白色脂肪组织合成和分泌。褐色脂肪组织、胎盘、肌肉和胃黏膜也有少量合成。瘦素的分泌具有昼夜节律，夜间分泌水平高。体内脂肪储量是影响瘦素分泌的主要因素。在机体能量的摄人与消耗取得平衡的情况下，瘦素的分泌量可反映体内储存脂肪量的多少。血清瘦素水平于摄食时升高，而在禁食时降低。
1．瘦素的生物效应 瘦素的作用主要在于调节体内的脂肪储存量并维持机体的能量平衡。实验中，若给正常小鼠注射瘦素，一个月后小鼠的体重可下降12％。每天给缺少瘦素而有遗传性肥胖的ob/ob小鼠经腹腔注射瘦素，4天后小鼠的进食量较对照组减少60％；一个月后小鼠的体重下降40％。瘦素直接作用于脂肪细胞，抑制脂肪的合成，降低体内脂肪的储存量，并动员脂肪，使脂肪储存的能量转化、释放，避免发生肥胖。瘦素主要作用于下丘脑弓状核，通过抑制神经肽Y神经元的活动，减少摄食量，与参与摄食平衡调节的兴奋性因素相抗衡。此外，瘦素还具有其他较广泛的生物效应，不但可影响下丘脑-垂体-性腺轴的活动，对GnRH、LH和FSH的释放有双相调节作用，也影响下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动。
2．瘦素作用的机制 瘦素由其受体 (ob-R)介导而发挥效应。瘦素受体分a~f等类型，其中ob-Ra分布最广泛，以脑室脉络丛为最多。在心、肺、淋巴结、肾上腺、胸腺和肌肉等组织中都有ob-R表达。瘦素与受体结合后可通过JAK-STAT转导信号途径，影响神经肽Y (NPY)、刺鼠肽基因相关蛋白 (agouti-gene-relatedprotein，AGRP)和前阿黑皮素 (POMC)基因表达，影响有关神经递质的合成与分泌，调节细胞的代谢活动和能量消耗。一般认为，高浓度的瘦素主要经过激活POMC受体途径抑制摄食，而低浓度时主要通过激活NPY和AGRP受体途径促进摄食。此外，瘦素与受体结合后还可使靶细胞膜上的ATP依赖性钾通道开放，导致膜超极化，降低神经元发放冲动的频率。
3．瘦素分泌的调节 瘦素的表达和分泌受多种因素影响，除体脂量的刺激作用外，胰岛素和肾上腺素也可刺激脂肪细胞分泌瘦素。但研究发现，多数肥胖者常伴有血清瘦素水平升高，提示可能有“瘦素抵抗”现象。该现象的产生可能与瘦素的转运、信号转导以及神经元功能等多个环节发生障碍有关。
二、功能器官内分泌
功能器官主要指直接维护内环境稳态的循环、呼吸、消化和泌尿等系统的器官及其组织。已发现这些器官在人们已认识的特有功能之外，多兼有内分泌功能，因而也在机体宏观整合中发挥调节作用。例如，心脏是血液循环的动力器官，而普通心房肌细胞还能分泌心房钠尿肽 (atrial natriuretic peptide，ANP)；与ADH和醛固酮等的作用相抗衡，参与机体水平衡调节。肝在机体新陈代谢中具有重要作用，同时也能产生胰岛素样生长因子，与胰岛素、生长激素、甲状腺激素等共同促进全身组织细胞的生长；而广泛存在的生长抑素则常伴随这些激素的作用出现，产生抑制性抗衡效应。胃肠黏膜分泌的各种胃肠激素，脂肪组织产生的瘦素等参与机体营养和能量平衡的调节。肾是排泄器官，但在肾内活化的维生素D3可参与调节钙、磷代谢和骨代谢；肾生成的促红细胞生成素可调节骨髓的红系细胞造血功能；肾素激活的血管紧张素参与血容量的调节。松果体不仅参与整体生物节律调控，还分泌激素参与内分泌活动的平衡。性腺能产生成熟的生殖细胞，其分泌的各种性激素还调节机体的成熟发育等过程；妊娠过程中的胎盘分泌激素维持胎儿的生长发育。作为免疫系统器官的胸腺，不仅分泌多种肽类激素参与免疫调节，还与其他内分泌腺或系统之间保持功能联系。
