知识目标

1、了解细胞免疫应答的全过程

2、掌握细胞免疫应答的生物学效应

课前思考

1.        T淋巴细胞是如何被激活的？

2.        哪些免疫细胞参与细胞免疫应答？

3.        细胞免疫应答有何效应？

教学内容

T细胞介导的体液免疫应答

T细胞介导的细胞免疫应答通常由TDAg引起，在多种免疫细胞和CK协同作用下完成，其中免疫细胞包括：

1、APC：如：Mj、树突状细胞，病毒感染的靶细胞。

2、CD4⁺TH细胞：具有免疫调节作用。

3、效应T细胞：CD4⁺Th1、CD8⁺T细胞（CTL）

一、效应T细胞的生物学特征

由初始T细胞增殖、分化而来的效应T细胞具有如下特征：

1、合成并分泌多种效应分子：效应T细胞可分泌多种活性分子，如细胞毒素（穿孔素、颗粒酶等）、各种蛋白酶、细胞因子等。

2、膜分子表达及生物学活性发生明显改变：效应T细胞表达的膜分子不同于初始T细胞，并表现出生物学活性的明显改变。例如：高表达FasL可介导靶细胞凋亡；表达整合素（如VLA-4）可促使效应T细胞与炎症部位血管内皮细胞黏附，有助于效应T细胞向感染部位浸润并发挥效应；高表达CD2和LFA-1可增强T细胞与靶细胞结合的亲和力。

二、CTL介导的细胞毒效应

CTL主要杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞内寄生菌等）的宿主细胞、肿瘤细胞等。CTL多为CD8⁺T细胞，可识别MHC-I类分子递呈的抗原；约10%的CTL为CD4⁺T细胞，可识别MHC-Ⅱ类分子递呈的抗原。CTL可高效、特异性地杀伤靶细胞，而不损害正常组织。

1、效-靶细胞结合：CD8⁺T细胞在外周淋巴组织内增殖、分化为效应CTL，在趋化因子作用下离开淋巴组织向感染灶集聚。

效应CTL高表达黏附分子（如LFA-1、CD2等），可有效结合表达相应受体（ICAM、LFS-3等）的靶细胞。一旦TCR遭遇特异性抗原，TCR的激活信号可增强效-靶细胞表面黏附分子对的亲和力，并在细胞接触部位形成紧密、狭小的空间，使CTL分泌的非特异性效应分子集中于此，从而选择性杀伤所接触的靶细胞，但不影响邻近正常细胞。

2、CTL的极化（polarization）：CTL的TCR与靶细胞表面肽-MHC-I类分子复合物特异性结合后，TCR及共受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内亚显微结构极化，即细胞骨架系统（如肌动蛋白、微管）、高尔基复合体及胞浆颗粒等均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，从而保证CTL分泌的非特异性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。

3、致死性攻击：CTL主要通过两条途径杀伤靶细胞

（1）穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素（perforin）是储存于胞浆颗粒中的细胞毒素，其生物学效应类似于补体激活所形成的膜攻击复合体（MAC）。穿孔素单体可插入靶细胞膜，在钙离子存在的情况下，聚合成内径为16nm的孔道，使水、电解质迅速进入细胞，导致靶细胞崩解。

颗粒酶（granzyme）也是一类重要的细胞毒素，属丝氨酸蛋白酶。颗粒酶随CTL脱颗粒而出胞，循穿孔素在靶细胞膜所形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。

（2）TNF与FasL途径：效应CTL可分泌TNF-α、TNF-β并表达膜FasL。这些效应分子可分别与靶细胞表面TNFR和Fas结合，通过激活胞内Caspase系统，介导靶细胞凋亡。

CTL的胞毒效应主要介导靶细胞凋亡，其生物学意义为：在清除感染细胞时，无细胞内容物（如溶酶体酶等）的外漏，可保护正常组织细胞免遭损伤；靶细胞凋亡过程中激活内源性核苷酸内切酶，可降解病毒DNA，从而阻止细胞死亡所释放的病毒再度感染旁邻正常组织细胞。

效应CTL杀死靶细胞后即与之脱离，并可再次与表达相同特异性抗原的靶细胞结合，对其发动攻击，从而高效、连续、特异性地杀伤靶细胞。

三、Th1细胞介导的细胞免疫效应

某些胞内寄生的病原体（如分支杆菌属的结核杆菌和麻风杆菌）可在巨噬细胞的吞噬小体内生长，并逃避特异性抗体和CTL攻击。针对此类胞内寄生病原体，Th1细胞可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子而攻击之（图9-24）。

1、Th1细胞对巨噬细胞的作用：Th1细胞可产生多种细胞因子，通过多途径作用于巨噬细胞。

（1）激活巨噬细胞：Th1细胞与巨噬细胞所递呈的特异性抗原结合，可诱导巨噬细胞激活，其机制为：Th1细胞诱生IFN-γ等巨噬细胞活化信号；Th1细胞表面CD40L与巨噬细胞表面CD40结合，可向巨噬细胞提供敏感信号，从而有效激活之。

活化的巨噬细胞通过不同机制杀伤胞内寄生的病原体，例如：产生NO和超氧离子；促进溶酶体与吞噬体融合；合成并释放各种抗菌肽和蛋白酶，等等。

另一方面，活化的巨噬细胞也可进一步增强Th1细胞的效应，其机制为：①激活的巨噬细胞高表达B7和MHC-Ⅱ类分子，从而具有更强的递呈抗原和激活CD4⁺T细胞的能力；②激活的巨噬细胞分泌IL-12，可促进Th0细胞向Th1细胞分化，进一步扩大Th1细胞应答的效应。

（2）诱生并募集巨噬细胞：其机制为 ① Th1细胞产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为巨噬细胞；②Th1细胞产生TNF-α、TNF-β和MCP-1等，可分别诱导血管内皮细胞高表达黏附分子，促进巨噬细胞和淋巴细胞黏附于血管内皮，继而穿越血管壁，并通过趋化运动被募集至感染灶。

2、Th1细胞对T细胞的作用：Th1细胞产生IL-2等细胞因子，可促进Th1细胞、CTL等增殖，从而放大免疫效应。

3、Th1细胞对B细胞的作用：Th1细胞也具有辅助B细胞的作用，促使其产生具有强调理作用的抗体，从而进一步增强巨噬细胞对病原体的吞噬。

4、Th1细胞对中性粒细胞的作用：Th1细胞产生淋巴毒素和TNF-α，可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体的作用。

四、细胞免疫应答生物学效应

1、 抗胞内寄生性病原体感染。

2、 抗肿瘤免疫。

3、免疫损伤（某些自身免疫病、药物过敏反应和迟发型超敏反应）。

4、参与同种移植排斥反应和介导移植物抗宿主反应。

免疫系统通过哪些途径清除肿瘤细胞？

1、阐述细胞免疫应答的过程

2、细胞免疫应答的效应表现在哪些方面？