尿素的合成

★分解代谢形成的氨大多数以尿素的形式排出，尿素占机体总排氮        量的 80％－90％

 · 排氨动物：主要为鱼类

   · 排尿酸动物：爬行类与鸟类

   · 排尿素动物：哺乳类

★尿素合成对维持血氨水平防止氨中毒至关重要

肝脏是尿素合成的主要器官

★将动物肝脏切除，则血液中尿素含量降低，血氨增高

★将动物肾脏切除，则血氨不增高，尿素含量增高

★若肝肾同时切除，尿素含量维持在低水平，血氨增高

鸟氨酸循环学说

★H. Krebs 在 1932 年提出了鸟氨酸循环(Ornithine Cycle)学说

★实验证据：

    · 大鼠肝脏切片与铵盐保温可生成尿素

     · 加入鸟氨酸(Orn)，瓜氨酸(Cit)或精氨酸可加快尿素的生成

     · 从氨基酸结构推断，鸟氨酸→瓜氨酸→ 精氨酸

     · 肝脏存在高活性的精氨酸酶，可水解精氨酸，生成尿素与鸟氨酸

步骤之一：氨甲酰磷酸合成

★氨甲酰磷酸合成酶 I (carbamoyl phosphate synthetase, CPS-I)催化，线粒体中进行，合成氨甲酰磷酸

★此反应为限速步骤，N-乙酰谷氨酸 (N-acetylglutamate)是其激活剂

  

步骤之二：瓜氨酸合成

★鸟氨酸氨甲酰基转移酶(ornithine carbamoyl transferase, OCT)催化合成瓜氨酸(citrulline)

★在线粒体中进行

步骤之三：精氨酸合成

★ 精氨代琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase)与裂解酶(lyase)催化生成精氨酸

★胞液中进行，氨来自 Asp

步骤之四：精氨酸分解生成尿素

★精氨酸酶(arginase)催化生成尿素，胞液中进行

★精氨酸酶是肝细胞特有的

鸟氨酸循环全过程

尿素合成总结

★总反应式：

★合成一分子尿素，消耗 4 个高能磷酸键

★尿素分子的 N 一个来源于氨，另一个来源于Asp

★合成氨甲酰磷酸在线粒体，合成尿素在胞液

  · Glu 脱氢酶在线粒体，可防止生成氨的排出

尿素合成的调节

★饮食的影响：蛋白质摄入增加导致氨基酸分解加快，尿素合成增多

   · 高蛋白饮食：尿素占排出氮的 90％

   · 低蛋白饮食：尿素占排出氮 < 60％

★Glu 的作用：氨基酸分解加快时 Glu 增高

   · 氨、Asp 随之增高

   · Glu 是 AGA 的前体

   · Glu 是 Orn 的来源

★CPS-I 的调节：

   · AGA 变构激活之，Arg 通过变构激活 AGA 合成酶促进尿素合成

★ASS：在 CPS-I 活性饱和时成为限速酶

   · 肝脏和肝外组织均有表达

      · 鸟氨酸循环的作用：

         肝脏：合成尿素

         肝外组织：合成 Arg、Orn

病例二

★高血氨(hyperammonemia)

★正常水平：22~44 μmol/L，>50 μmol/L 为高血氨

★病因：

  · 原发性－鸟氨酸循环酶缺陷

  · 继发性－肝功能障碍

★高血氨可引起脑功能障碍

  · 脑中氨浓度上升，则消耗大量 Glu 合成 Gln，造成 Glu 水平降低

  · Glu 减少与氨增加则导致 α-酮戊二酸的消耗，抑制三羧酸循环，造成能量生成障碍

肝性脑病

★肝性脑病(hepatoencephalopathy)也称肝性昏迷

★肝功能障碍患者代谢紊乱导致的中枢神经功能紊乱

★病因：血氨、假神经递质等

★治疗：

    · 限制蛋白摄入

    · 输入 Glu 缓解症状

    · 输入 Orn 和 Asp 促进尿素合成

    · 口服乳果糖或乳糖醇促进肠道菌产酸

    ·… …

鸟氨酸循环相关酶的缺陷