附件：第8讲的课件

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。

肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和化学治疗，但很大程度上仍然以化学治疗为主。

根据作用原理和来源，抗肿瘤药可分为：

    抗肿瘤金属化合物、烷化剂、抗代谢药物以及天然抗肿瘤药物等。

一、金属配合物抗肿瘤药

作用机制：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂

顺铂（Cisplatin）是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药，不良反应主要为消化道反应，肾脏毒性、骨髓抑制、听神经毒性。

为减小毒副反应，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如 卡铂（Carboplatin）的肾脏毒性、神经毒性较顺铂低，骨髓抑制相等或略高。 

二、烷化剂——破坏DNA结构和功能的药物

烷化剂属于细胞毒类药物，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。

但是这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也同样产生抑制，有较严重的毒副作用。

烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。

1、氮芥类   

氮芥类是β-氯乙胺类化合物。通式为：

R为脂烃基，称为脂肪氮芥；R为芳烃基，称为芳香氮芥。

 氮芥类药物作用机制

   脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失去活性。

   芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。

2、乙撑亚胺类

   　氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌（Tepa）用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

3、甲磺酸酯类及多元醇类

   甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan）化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴卫矛醇等。

 4、亚硝基脲类

     亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构

N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀、洛莫司汀（环己亚硝脲），司莫司汀（甲环亚硝脲）等。

专题：西达本胺（Chidamide，爱谱沙®/Epidaza®）

深圳微芯生物科技有限责任公司自主研发

2014年12月被SFDA批准上具有全新化学结构且获全球专利授权

亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂

全新作用机制的新型靶向抗肿瘤药物

用于复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的治疗

我国首个获美国FDA核准在美国进行临床研究的化学原创新药

肿瘤在全球范围内是仅次于心血管疾病的第二大“杀手”

传统化疗药物因为缺乏作用靶标的选择性而往往产生较为严重的毒副反应

组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)抑制剂能抑制肿瘤细胞生长、促进细胞凋亡

动物实验结果表明，HDAC抑制剂能有效地抑制和杀伤肿瘤细胞，对正常细胞的影响较小，没有明显的不良反应

西达本胺合成路线

中国首个原创化疗药物

新药研发历时12年

预期五年销售额约为5亿元

每月的花费约2万元，国外类似的药物花费14万-28万