第三节　基因突变

一、基因突变的概念

基因突变（gene mutation）是指基因在结构上发生的碱基对组成或排列顺序上的改变。基因突变导致遗传信息改变，造成基因的表达产物——蛋白质的氨基酸种类、数目和排列顺序变化，从而引起表型的改变。基因突变是新基因产生的方式。基因突变后在原有位置上出现的新基因，称为突变基因（mutant gene）。基因突变在自然界中普遍存在。

当基因（DNA链）的某一个位点的碱基发生改变时，称为点突变（point mutation）。基因突变有时是单个碱基的变化，有时是多个碱基突变，如缺失、重复、插入等。突变可以发生在基因的编码区，也可发生其他区域。细胞核内基因组DNA可发生基因突变，线粒体DNA也可发生基因突变，这些突变均可引起相应的遗传信息的改变或遗传病的发生。

基因突变可以发生在生殖细胞、体细胞中。发生在生殖细胞中的突变基因可通过有性生殖遗传给后代，并存在于子代的每个细胞里，从而使后代的遗传性状发生相应改变。基因突变发生在体细胞中则称为体细胞突变（somatic mutation）。在有性生殖的个体中，体细胞突变不会传递给子代，它是细胞癌变的基础。

二、基因突变的诱变因素

根据基因突变发生的原因，将突变分为自发突变和诱发突变。自发突变（spontaneous mutation）也称自然突变，即在自然条件下，细胞在正常生活过程中产生或受环境随机作用而发生的，自然突变率很低。诱发突变（induced mutation）是指由人工处理而产生的突变。所有能诱发基因突变的因子，称为诱变剂（mutagen）。由于癌变的发生同基因突变密切相关，因此诱变剂往往同时也具有致癌作用，也是一种致癌物。物理因素、化学因素和生物因素都可以诱发基因突变。根据诱变剂性质的不同，基因突变的诱因主要有以下几方面。

（一）物理因素

物理因素包括电离辐射、紫外线、激光、超声波等因素。电离辐射带有较强的能量，作用于生物机体，可直接使受照射的物质发生电离而产生自由基，后者与细胞内的DNA分子发生激烈的化学反应，引起DNA主链甚至染色体断裂。紫外线的能量较低，对DNA的损伤主要是使DNA链上相邻的嘧啶碱基之间通过共价结合而形成嘧啶二聚体（T－T、C－C、C－T），甚至可致DNA链断裂。嘧啶二聚体使DNA双链间的氢键减弱，导致DNA的结构局部变形，影响DNA的复制和转录。

（二）化学因素

能够诱发基因突变的化学因素很多，如工业原料中的甲醛，药物中的氮介、环磷酰胺，食品工业中常用的防腐剂、添加剂，汽车排放的尾气，农药等。目前已经检测出来的致基因突变化合物有6万多种。又如烟草中的多环苯蒽在芳烃羟化酶的作用下可转变为多环芳烃，后者可致基因突变，进而引发肺癌、喉癌及口腔癌等。

（三）生物因素

在生物因素中，诱发基因突变的主要是病毒，如风疹病毒、麻疹病毒、带状疱疹病毒等。早期胚胎的体细胞对病毒感染最为敏感，故妊娠早期病毒感染常常引起基因突变而导致胎儿流产、畸形或死胎。除病毒外，还有一些真菌和细菌产生的毒素或代谢产物也能诱发基因突变，如花生、玉米等发霉后，黄曲霉菌产生的黄曲霉素具有致基因突变作用，也具有致癌作用。

三、基因突变的特性

（一）可逆性

基因突变的方向是可逆的。例如，显性基因A可以突变为隐性基因a，称为正向突变；此隐性基因a又可突变为显性基因A而恢复原来的状态，称为回复突变。当正向突变和回复突变的频率相等时，群体基因频率不发生变化，但正向突变和回复突变的频率一般不同，往往是正向突变的频率高于回复突变的频率，因此，群体基因频率将发生变化。

（二）多向性

从理论上看，DNA中的任何一个碱基对都能发生改变，形成各种基因突变。例如，基因A可能突变为等位基因A₁、A₂、A₃……A_n等，从而构成复等位基因。人类ABO血型系统就是由I^A、I^B、i三种基因决定的，这是由一个基因突变形成的复等位基因。又如，控制果蝇眼睛颜色的一组复等位基因多达14个。

（三）有害性

基因突变会导致人类许多疾病的发生，生殖细胞或受精卵的基因突变是绝大多数遗传病的发生基础，人类肿瘤的发生也与体细胞的基因突变有关。例如，人类的遗传性疾病大多数是由于基因突变引起的，但有少数基因突变是无害的，在一定条件下甚至是有利的。

（四）稀有性

基因突变是极为稀有的，其频率很低。某一基因在自然状态下发生的频率称为该基因在此群体中的自发突变率。人类基因每个生殖细胞的自发突变率为10^－14～10^－6，即在每代1万～100万个生殖细胞中可能只有一个基因发生突变。

（五）重复性

基因突变在一个群体中可多次重复发生，即同种生物中相同基因的突变可以在不同个体中重复出现。例如，人类的多指（趾）基因突变可以在不同个体中重复出现。

（六）随机性

不同个体、不同细胞或者不同基因，其突变的发生都是随机的，即具有相等的突变机会，符合正态分布的特点。

四、基因突变的机制

（一）碱基替换

DNA分子中的一个核苷酸被另一个核苷酸所替代，称为碱基替换（base substitution），又称点突变（point mutation）。碱基替换包括转换和颠换两种方式。转换（transition）是指DNA分子中的一种嘌呤被另一种嘌呤或一种嘧啶被另一种嘧啶替换；颠换（transversion）是指DNA分子中一种嘧啶被另一种嘌呤或一种嘌呤被另一种嘧啶取代。自然界中的碱基替换，转换多于颠换。碱基替换必然导致相应mRNA密码子的改变，根据密码子改变引起的效应不同，点突变又分为以下几种，如图3－11所示。

图3－11　基因突变类型

1.同义突变　同义突变是指碱基替换之后，一个密码子变成另一个密码子，改变后和改变前的密码子所决定的氨基酸相同，这是由于遗传密码的兼并性所造成的。例如，密码子CGC、CGA、CGG和CGU均编码精氨酸，第3碱基发生突变并不改变所编码的精氨酸。

2.错义突变　错义突变是指碱基替换后使mRNA的密码子变成编码另一个氨基酸的密码子，改变了多肽链氨基酸的种类和顺序，产生异常的蛋白质分子，影响蛋白质的功能。这种突变常发生在密码子的第1、2碱基。例如，GAA编码谷氨酸，当第一个碱基G被A替换后，则变成AAA，后者是编码赖氨酸的密码子。错义突变的结果通常能使多肽链丧失原有功能，许多蛋白质的功能异常就是错义突变引起的，如人血红蛋白分子的功能异常就是如此。

3.无义突变　无义突变是指碱基替换后，使一个编码氨基酸的密码子变为不编码任何氨基酸的终止密码子UAG、UAA、UGA中的一种，致使肽链的合成提前终止，肽链缩短，形成一条不完整的多肽链。这条多肽链或由其组装成的蛋白质分子就会失去正常功能，从而影响它们的某些代谢过程，严重者可引起致死性效应。例如，ATG是编码酪氨酸的密码子，当最后一个碱基G被T替换后，按ATT转录的mRNA便成为UAA，变为终止信号。

4.延长突变　当基因中的一个终止密码子发生碱基置换后，成为给某一氨基酸编码的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，直至遇到下一个终止密码子时方可停止，这种突变称为延长突变。例如，当终止密码子UAA中的第3碱基A被置换为U时，原来的UAA变为UAU，终止密码子就变成了编码酪氨酸的密码子，结果，合成的肽链比原肽链长，由此形成的蛋白质将失去或部分失去其生物活性。

（二）移码突变

DNA序列的碱基组成中插入或缺失一个或几个碱基对，造成在插入或缺失点下游的DNA编码产物全部发生改变，称为移码突变（frame shift mutation）。移码突变的结果是导致突变部位及其以下的多肽链氨基酸的种类和序列发生改变。碱基的插入和缺失可以是一个或几个碱基对，也可以是很大的片段，这种更大片段的插入或缺失所导致的肽链改变将更为复杂。因此，移码突变产生基因突变的遗传后果一般比较严重，甚至导致严重的遗传病。移码突变可由吖啶橙、原黄素、黄素等诱变剂诱发。这些物质分子形状扁平，分子大小与碱基大小差不多，它们可以插入到DNA的两个相邻碱基之间，起到诱变的作用。

（三）动态突变

动态突变（dynamic mutation）是指人类基因组中的短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复，在一代代传递过程中重复次数发生明显增加，从而导致某些遗传病的发生。动态突变揭示了导致人类遗传病的一种新的突变机制。

目前，发现有近二十种遗传病和脆性位点与动态突变有关，如脆性X综合征、先天性强直性肌营养不良、糖尿病等。这种新的突变机制的发现明确了早现和不完全外显的分子机制，为上述疾病提供了简便、有效、直接的基因诊断方法。

五、基因突变与遗传病

由基因到表型是一个较为复杂的过程，基因突变所引起的表型效应也是复杂的。有时，虽然DNA碱基突变改变了DNA分子的碱基序列，但是对基因和蛋白质的功能并不产生影响。例如，前述在结构基因内发生的同义突变，这类突变不影响表型性状的变异，属于中性突变。但是大量的碱基突变会引起基因所编码的蛋白质发生相应的变化，从而导致严重的遗传性疾病。人类血红蛋白病、血浆蛋白缺乏症、免疫球蛋白缺乏症、受体缺乏及转运蛋白异常等疾病均是基因突变所导致的结构蛋白异常，这类由于非酶蛋白质分子结构异常所致的疾病称为分子病。此外，基因突变还可能引起酶的异常，导致代谢过程的异常或紊乱，而产生相应的疾病，称为先天性代谢缺陷（inborn errors of metabolism）或遗传性酶病，如苯丙酮尿症、尿黑酸尿症及白化病等。