一、概述

免疫应答：是指机体受抗原刺激后，免疫活性T、B细胞对抗原的识别、自身活化、增殖、分化及产生特异性免疫效应的过程。免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”，并清除“非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。在此过程中，T细胞和B细胞是主体，抗原选择性刺激相应的T细胞和B细胞，使之活化后产生免疫效应物质（抗体或致敏T细胞），最终发挥特异性免疫效应。

(一)免疫应答的类型

1、根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应结果，分为正免疫应答和负免疫应答。

（1）正免疫应答是指免疫活性细胞受抗原刺激后活化、增殖、分化，并产生特异性免疫效应物质，最终表现对抗原的排异效应。

（2）负免疫应答即免疫耐受，指免疫活性细胞对抗原的刺激不发生任何反应。

正常情况下，机体对抗原性异物发生的正免疫应答，可表现为抗感染、抗肿瘤等效应；对自身物质则不应答，形成自身耐受。

异常情况下，抗感染效应过弱或者过强，可表现为反复、持续性感染或者超敏反应；若抗肿瘤效应降低，易患肿瘤；自身耐受被破坏时，会出现自身免疫或者自身免疫病。

2、根据在免疫应答中起主要作用的免疫活性细胞的不同，可将其分为T细胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫两大类。

3、根据抗原进入体内的时间，次数的不同分为初次应答和再次应答。

(二)免疫应答的基本过程

1.感应阶段   又称为抗原提呈和识别阶段。此阶段包括抗原提呈细胞对抗原的摄取、加工处理、提呈，以及免疫活性细胞对抗原的识别。

2.反应阶段  又称为免疫活性细胞活化、增殖、分化阶段。指T细胞和B细胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化，产生抗体和效应细胞的过程。

3.效应阶段   指抗体和效应T细胞与相应抗原发生特异性结合，并通过多种机制对结合的抗原发挥清除效应。

(三)免疫应答的主要特征

1、特异性：即针对性，表现为免疫系统只针对刺激机体的某种特异性抗原产生免疫应答。

2、记忆性：免疫系统对抗原的初次刺激具有记忆性，当同一抗原再次刺激机体时，可发生比初次应答更迅速、强烈、持久的免疫应答。

3、放大性：在一定条件下，少量抗原的刺激即可引起全身性的免疫应答。

4、MHC限制性：免疫应答过程中，免疫细胞只在双方MHC分子相同时才能相互作用。

二、B细胞介导的体液免疫

体液免疫应答：指B细胞在抗原刺激下分化增殖为浆细胞，浆细胞合成并分泌抗体，由抗体发挥特异性免疫效应的过程，因抗体存在于血清等各种体液中，因此成为体液免疫应答。刺激B细胞产生免疫应答的抗原有TD-Ag（胸腺依赖性抗原）和TI-Ag（胸腺非依赖性抗原），二者的作用机制不同。现分别叙述如下。

（一）B细胞对TD-Ag的体液免疫应答

1、抗原提呈与识别阶段：外源性TD-Ag进入机体后，由APC（抗原提呈细胞）捕获入细胞内，经加工处理转变为抗原肽。抗原肽与APC的MHCⅡ类分子结合，形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，再被转运到细胞表面，提呈给Th细胞。

B细胞也是体内重要的抗原提呈细胞，B细胞通过其表面的抗原受体（BCR）结合外源性抗原，抗原进入胞内经降解产生抗原肽，后者与胞内的MHCⅡ类分子结合形成复合物，被转运到细胞膜表面。

通常，初次应答时主要由巨噬细胞和树突状细胞完成抗原提呈作用；再次应答时抗原提呈细胞则由B细胞承担。另外，B细胞摄取抗原是特异性的，即只摄取与BCR相应的可溶性抗原，而巨噬细胞摄取抗原是非特异性的，颗粒性抗原的提呈原则上要靠巨噬细胞来完成。

2、活化、增殖、分化阶段：

（1）TH细胞活化、增殖与分化

Th细胞必须经活化后才具有辅助B细胞产生抗体的作用。Th细胞需经两个信号的刺激才能活化。（见图3）

TH细胞第一活化信号：

Th细胞以TCR识别抗原肽，同时Th细胞表面的CD4分子识别APC细胞表面的MHCⅡ类分子，通过两个识别使Th细胞获得活化的第一信号，该信号通过CD3分子传递到细胞内。

TH细胞第二活化信号：

APC表面协同刺激分子（主要为B7）等与T细胞表面协同刺激分子受体（主要为CD28）等结合，产生Th细胞活化的协同刺激信号，即TH细胞获得活化的第二信号。

细胞因子的促进作用：除双信号外，细胞因子对TH细胞的活化也起着重要作用。活化的APC和T细胞分泌的IL-1、IL-2等细胞因子作用与Th细胞促进TH细胞充分活化。

(2)B细胞活化、增殖和分化：与Th细胞一样，B细胞的活化也需要两个信号的刺激（如下图）。

第一信号是B细胞的BCR识别并结合抗原肽，其抗原刺激信号由Igα/Igβ传导入细胞内；

第二信号即协同刺激信号，活化的Th细胞表面表达的CD40受体与B细胞表面的CD40结合，并与其他协同刺激分子共同提供B细胞活化的第二信号。

细胞因子的促进作用：除双信号外，细胞因子对B细胞的活化也起着重要作用。活化TH细胞分泌IL-4等细胞因子，促进B细胞充分活化并表达多种细胞因子受体，在TH细胞所分泌的多种细胞因子作用下，增殖、分化为浆细胞，浆细胞分泌抗体，在B细胞的分化过程中，部分B细胞分化为记忆B细胞，若再次接受相同抗原的刺激，可迅速活化为浆细胞，产生大量的抗体。

（3）TH细胞与B细胞间相互作用：在活化、增殖和分化阶段，B细胞和TH细胞通过细胞间膜分子的接触及分泌的细胞因子相互作用。

①B细胞对TH细胞的作用：B细胞向TH细胞提呈抗原，TH细胞通过双识别后产生抗原识别信号（第一活化信号）；B细胞表面的B7分子与TH细胞表面的CD28分子相互结合，为TH细胞提供协同刺激信号（第二活化信号）

②TH细胞对B细胞的作用：活化的TH细胞表面表达CD40L等分子，CD40L分子与B细胞表面CD40分子配对结合，向B细胞提供协同刺激信号（第二活化信号）；活化的TH细胞分泌细胞因子，如：IL-4、IL-5、IL-6等作用于B细胞，促进B细胞活化、增殖、分化。

3、效应阶段

浆细胞分泌抗体发挥免疫效应阶段。抗体产生后可与特异性抗原结合、发挥中和、调理吞噬、激活补体、ACDD等多种生物学效应。

（二）TI-Ag诱导的体液免疫应答 ： TI-Ag可分为TI-1和TI-2两类抗原，它们以不同的机制激活B细胞。

TI-1抗原如细菌脂多糖抗原，在高浓度时，它是B细胞的多克隆活化剂，诱导B细胞多克隆活化；在低浓度时，这类抗原的决定簇与BCR结合，使B细胞激活。

TI-2抗原如细菌细胞壁与荚膜多糖具有多个重复出现的呈线性排列的抗原决定簇 ，这类抗原决定簇与BCR发生广泛交联引起B细胞的活化.

与TD-Ag比较，TI-Ag刺激机体产生的体液免疫应答有两个特点：一是TI-Ag能直接刺激B细胞活化，不需要APC加工处理，不需要Th细胞的辅助；二是在免疫应答过程中不产生记忆B细胞，故TI-Ag激发的体液免疫应答只表现为初次应答而无再次应答。

（三）抗体产生的一般规律

1.初次应答  是指抗原第一次进入机体引起的免疫应答。其抗体生成有以下规律。

(1)抗原首次进入机体，需经一定的潜伏期（5～10天）才产生抗体。

(2)产生抗体的滴度低，在体内维持时间短。

(3)产生抗体的类型首先是IgM，随后出现IgG。

(4)抗体的亲和力低。

2.再次应答  是指相同抗原再次进入机体引起的免疫应答。其抗体生成的规律如下。

(1)抗原进入机体，经较短的潜伏期（1～3天）就产生抗体。

(2)抗体滴度高，在体内维持时间长。

(3)抗体以IgG为主。

(4)抗体的亲和力高。再次应答的细胞学基础是在初次应答的过程中形成了记忆B细胞。

医学意义

1）传染病的预防：

2次或2次以上的接种可起到强化免疫的作用。

2）传染病的诊断

检查抗体时，第二次检查结果高4倍以上时，有诊断价值。

检测IgM作为病原微生物早期感染的诊断指标。

（四）体液免疫的效应作用

体液免疫主要通过抗体，并借助机体的其他免疫细胞或分子共同发挥效应作用。具体作用有：

(1)中和作用:抗体与侵入机体的病毒或外毒素分子结合，从而阻断了病毒进入细胞的能力或中和了外毒素分子的毒性作用。

(2)调理作用:抗体与相应抗原结合后，其Fc段与吞噬细胞的Fc受体结合，增强吞噬细胞的吞噬功能。

(3)补体介导的细胞溶解作用:抗体与相应抗原结合后，可以启动经典途径激活补体，从而发挥补体溶菌、溶解靶细胞等效应。

(4)ADCC作用:有的抗体（如IgG）可以介导NK细胞对肿瘤细胞或病毒感染的细胞等靶细胞的杀伤作用。

(5)免疫损伤作用:某些情况下，抗体还可参与超敏反应，引起病理损伤。如IgE可介导Ⅰ型超敏反应，IgG和IgM可介导Ⅱ型和Ⅲ型超敏反应。

三、T细胞介导的细胞免疫应答

细胞免疫广泛的概念是：凡是由免疫细胞发挥效应以清除异物的作用都叫细胞免疫，包括巨噬细胞和中性类细胞的吞噬作用、NK细胞的自然杀伤作用、巨噬细胞发挥的ADCC作用以及T细胞介导的细胞免疫等。狭义的细胞免疫概念是指T 细胞介导的细胞免疫，因效应T细胞具有抗原识别受体，它们须经抗原激发才能活化发挥其效应，故又称特异性细胞免疫。下面讨论狭义的细胞免疫，即T细胞介导的细胞免疫。

(一)细胞免疫的过程

激发细胞免疫的抗原为TD-Ag。根据其效应细胞的不同，细胞免疫有两种基本形式：一种是Th1 （CD4+）介导的通过释放淋巴因子引起以淋巴细胞、单核吞噬细胞浸润为主的炎症反应；另一种是CTL（CD8+）介导的对靶细胞的特异性杀伤作用。

1.CTL介导的免疫应答

(1)抗原的加工处理：病毒感染的细胞或肿瘤细胞本身具有抗原提呈作用，通常称之为靶细胞。这些细胞的抗原首先在胞浆中降解为抗原肽，然后与MHCⅠ类分子结合形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，被运送至靶细胞膜表面，供CTL细胞识别。

(2)CTL的活化：CTL的活化同样需要双信号的刺激。首先CTL通过TCR识别靶细胞表面抗原肽-MHCⅠ类分子复合物中的抗原肽，CD8分子识别MHCⅠ类分子，从而获得CTL活化的第一信号，此信号经CD3分子传入细胞内；CTL细胞表面的粘附分子（主要为CD28）与靶细胞表面的相应配体分子（主要为B7）结合形成CTL活化的第二信号。CTL在双信号的刺激后活化，经增殖、分化成为效应CTL。

(3)CTL的效应机制：CTL杀伤靶细胞有两种机制：细胞裂解和细胞凋亡。

细胞裂解属于通常意义上的细胞毒性。其过程为：①CTL通过TCR特异性识别靶细胞表面的抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，同时两者表面粘附分子相互作用，导致CTL与靶细胞紧密接触；②CTL通过颗粒胞吐释放穿孔素和颗粒酶，穿孔素在靶细胞膜上形成孔道；③当靶细胞膜上出现大量小孔后，水分子通过小孔进入靶细胞内，导致靶细胞裂解死亡。此外，CTL释放的颗粒酶也可通过穿孔素形成的孔道进入靶细胞，使之溶解破坏。

细胞凋亡的机制主要是：活化后的CTL大量表达FasL（Fas配体），FasL和靶细胞表面的Fas分子结合，引发死亡信号的逐级转导，最终激活内源性DNA内切酶，使DNA断裂，导致靶细胞死亡。

2.CD4+Th1介导的免疫应答  CD4+Th1主要针对外源性TD-Ag发生免疫应答，在宿主抗胞内病原生物感染中起重要作用。

APC对外源性抗原的加工处理以及抗原的提呈机制同体液免疫，CD4+Th1细胞在双信号刺激下活化，在以IL-12为主的细胞因子的作用下，增殖、分化为CD4+Th1细胞。CD4+Th1细胞通过合成细胞因子活化巨噬细胞等而引起局部炎症。CD4+Th1释放的主要因子有IL-2、TNF和IFN-γ等。这些细胞因子可吸引单核吞噬细胞和淋巴细胞聚集于局部组织，在IFN-γ的作用下单核吞噬细胞活化，活化后的巨噬细胞发挥强大的杀伤胞内微生物和杀伤肿瘤细胞的功能。同时，巨噬细胞还可分泌多种引起炎症反应的细胞因子和生长因子，如IL-1、IL-6和TNF可作用于T细胞、炎症细胞和内皮细胞，增强其细胞介导的免疫反应，同时也可引起局部组织损伤。

(二)细胞免疫的生物学效应

(1)抗感染作用：细胞免疫主要针对的是胞内感染的病原体，如病毒、细菌（结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、伤寒沙门菌）、真菌和原虫等。

(2)抗肿瘤免疫：CTL可直接杀伤带有相应抗原的肿瘤细胞，多种细胞因子可增强巨噬细胞、NK细胞的抗肿瘤作用。

(3)引起免疫损伤：如Ⅳ型超敏反应、移植排斥反应等。

四、免疫耐受与调节（了解）

（一）免疫耐受

1、免疫耐受的概念

免疫耐受是指机体经某种抗原（耐受原）诱导后形成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。免疫耐受具有特异性，只对特定的抗原无应答，对其他非耐受原仍引起良好的免疫应答。

2、免疫耐受的类型

（1）天然免疫耐受 1945年，Owen发现一对异卵双生小牛在胚胎时期由于胎盘血管融合而发生血液交流，出生后，在这两头小牛体内同时存在两种不同血型抗原的红细胞，而不产生相应的血型抗体。这种血型嵌合体小牛不仅允许对方不同血型的红细胞在体内长期存在，而且还能接受对方的皮肤移植物而不发生排斥反应，但接受其他无关小牛的皮肤移植时则会出现移植排斥反应。Owen将这一现象称为天然免疫耐受。

（2）人工诱导的免疫耐受  1953年，Medawar等人成功建立了胚胎期诱导耐受的动物模型。他们将CBA系黑鼠的脾细胞注入A系孕鼠的胚胎内，子代A系小鼠8周龄后可接受CBA系黑鼠的皮肤移植而不排斥，但对其他品系小鼠的皮肤移植物则产生排斥反应。这一实验结果与Burnet I的克隆选择学说相吻合，即胚胎期接触某种抗原后可使体内相应的免疫应答血细胞克隆被清除，从而产生针对该抗原的免疫耐受。此种耐受试验在新生期小鼠中也获得成功。1962年Dresser用去凝聚的可溶性蛋白在成年动物诱导免疫耐受获得成功。这些实验证明，成年鼠也可诱导免疫耐受，但较胚胎期和新生期明显困难。产生的免疫耐受也不能持久维持。

3、诱导免疫耐受的条件

（1）抗原因素

①抗原的性状  一般来说，小分子、可溶性、非聚合状态的抗原（如血清蛋白、多糖等）多为耐受原，其免疫原性差，导致耐受力强。大分子颗粒性物质和蛋白质聚合物，如血细胞、细菌等，易被吞噬细胞摄取，经加工处理提呈后，能有效刺激淋巴细胞产生免疫应答。

②剂量  抗原剂量越大，所诱导的耐受越完全和持久。经研究表明，小剂量抗原引起T细胞耐受，而大剂量抗原则引起T细胞和B细胞都耐受。

③抗原注射途径  静脉注射>腹腔注射>皮下及肌肉注射

（2）机体因素

①免疫系统发育程度  胚胎期>新生儿期>成年期

②遗传因素

③免疫抑制的联合应用  单独使用抗原一般不易对成年机体诱发耐受性，而常需要与各种免疫抑制措施联合应用。

4、研究免疫耐受的意义

研究免疫耐受无论在免疫理论及医学实践中均具有重要意义。机体对“自身”和“非己”物质的识别机制，是免疫学理论研究的核心之一。免疫耐受的诱导、维持、破坏与某些疾病的发生、发展、转归密切相关。故研究免疫耐受具有如下意义：①能解释天然耐受的原因；②能通过控制免疫耐受防治病原微生物感染和肿瘤的发生；③能通过诱导免疫耐受防止移植排斥反应和超敏反应的发生。

（二）免疫调节

免疫调节是指机体在遗传基因的调控下，免疫细胞与免疫分子之间以及与神经内分泌系统等之间的相互作用，使免疫应答维持合适的强度，以保证机体内环境的稳定。

1、免疫应答的遗传控制

控制免疫应答的基因主要有两类：一是编码直接识别抗原的分子的基因，即T、B细胞抗原受体基因和Ig基因；二是编码控制免疫应答分子的基因。前者是免疫系统识别“自己”与“非己”，决定免疫应答特异性的物质基础；后者存在于MHC中，主要包括控制免疫细胞间相互作用的基因和控制机体对特定抗原发生免疫应答能力的基因。MHC表达及其表达产物的作用十分重要。因为多种免疫细胞对抗原的识别过程均有MHC限制性，例如Th细胞与APC间受MHCⅡ类分子的限制，CTL对靶细胞的作用受MHCⅠ类分子的限制。

2、免疫细胞的免疫调节

（1）T细胞的免疫调节  Th细胞分为Th1和Th2两个亚群，两个亚群经分泌因子相互调节。Th1细胞分泌IFN-γ抑制Th2细胞的增殖和功能；Th2细胞产生IL-4、IL-10，可抑制Th1细胞的活性。Ts细胞可分泌抑制性T细胞因子，通过抑制细胞免疫和体液免疫，发挥负反馈调节。

（2）独特型网络调节  BCR的独特型是同一个体不同B细胞相互识别的基础。一般来说，B细胞表面抗原受体的独特型决定基被其他细胞识别，则其活性受抑制；若B细胞表面抗原受体识别外来抗原或其他B细胞上的独特型抗原决定基时，该B细胞活性增强。机体内B细胞间通过这样的相互识别而被抑制或激活，构成一个动态平衡的网络系统，对免疫应答发挥重要的调节作用。

3、抗体和细胞因子的免疫调节

（1）抗体的免疫调节作用  抗体是免疫应答的效应产物，反过来又可以对免疫应答产生抑制作用。其抑制的机制 有：①抗体与抗原结合后封闭了抗原的有效抗原决定簇，从而抑制Ｂ细胞应答；②IgＧ与抗原结合形成的复合物，其中的抗原部分与Ｂ细胞的BCR结合，而IgG的FC 段与B细胞上的FC受体结合，结果使BCR与FC受体发生交联，传入抑制信号，影响B细胞活化和抗体的产生。

（2）细胞因子的调节作用  细胞因子之间通过合成分泌的相互调节，受体表达的相互调控，生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络，这一网络是免疫细胞间相互影响与调节的重要方式。如T细胞产生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等细胞因子，刺激B细胞的活化、增殖和抗体的产生；而B细胞产生IL-12调节Th1和CTL细胞的活性。又如单核吞噬细胞产生IL-1、IL-6、TNF-2等细胞因子，促进淋巴细胞分化的功能；而淋巴细胞产生IL-2、IFN-γ、GM-CSF等细胞因子调节单核吞噬细胞的功能。免疫细胞还可通过分泌细胞因子调节自身的作用。

4、神经内分泌系统与免疫调节

免疫系统与神经内分泌系统构成了复杂的神经—内分泌—免疫调节网络，共同维持机体内环境的平衡。几乎所有的免疫细胞上都有不同神经递质和激素受体，能够接受多种激素及神经递质的刺激，从而使免疫功能受到调控；免疫系统同时也产生类似神经递质或激素样的可溶性分子或细胞因子，反作用于神经—内分泌系统，从而使机体各方面的功能维持在正常水平。