第三节 染色体病
染色体病（chromosome disease）是指因为人的染色体数目异常或结构异常所导致的疾病。其中常染色体异常导致的疾病称为常染色体病，性染色体异常导致的疾病称为性染色体病。由于染色体畸变时所涉及的基因较多，所以机体的异常情况可能会涉及许多的器官或系统，临床表现也是多种多样的，因而染色体病多表现为具有多种症状的综合征，故又称其为染色体畸变综合征。归纳起来常有以下主要临床表现：生长发育迟缓、多发畸形、智力障碍和皮肤纹理改变等。
一、常染色体病
（一）21三体综合征
21三体综合征也称Down综合征或先天愚型，临床上以明显的智力障碍和生长发育迟缓、特殊面容及多发畸形为特征，是人群中常见的染色体疾病。1866年，该病由英国医生Langdon Down首先描述，故称为Down综合征（Down syndrome）。1959年，法国细胞遗传学家Lejeune证实此病的病因是多了一个小的G组染色体（后来确定为21号染色体），故此病又称为21三体综合征。
1.发病率 新生儿中21三体综合征的发病率为1/800～1/600，男性患儿多于女性患儿。母亲年龄是影响发病率的重要因素。根据资料显示，如果一般人出生时母亲的平均年龄为28.2岁，而本病患儿出生时母亲的平均年龄为34.4岁，也就是说，21三体综合征的发生率随母亲年龄的增大而增高，特别是40岁以上生育的高龄产妇，风险较高。
2.临床表现 本病患者的体征多种多样，许多器官、组织都有异常。精神发育迟滞或智力低下是本病最突出、最严重的表现。患儿出生时体重和身长偏低，肌张力低下，突出的是颅面部畸形（图4－19）：头颅小而圆，枕部扁平，脸圆而扁平，鼻扁平，眼裂细且向上外侧倾斜，眼距过宽，内眦赘皮明显，常有斜视，嘴小唇厚，舌大外伸，耳小，耳位低，耳郭畸形，颈背部短而宽，有多余的皮肤。由于软骨发育差，患者四肢较短，手宽而肥，为通贯掌，指短，第5指常内弯、短小或缺小指中节，皮纹也有一定的特点，1/2以上的患者有先天性心脏病。在男性常有隐睾，睾丸有生精过程，但精子常减少，性欲下降，尚未见有生育者。女性患者通常无月经，但有少数能妊娠和生育。
图4－19 21三体综合征患儿面像
3.核型 21三体综合征患者的核型可分为以下三型，各型的比例如下。
（1）21三体型：核型为47，XX（XY），＋21，占95%（图4－20）。患者比正常人多了一条完整的21号染色体。
图4－20 21三体型患儿核型
该核型的形成绝大部分与父母核型无关，它是生殖细胞在形成过程中，在减数分裂时21号染色体发生了不分离。
（2）嵌合型：核型为46，XX（XY）/47，XX（XY），＋21，占1%～2%。嵌合型患者有两个或两个以上的细胞系。它们是受精卵（zygote）在卵裂期有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离，就会产生47，＋21和45，－21两个细胞系。而后一种细胞是很难存活的，可见嵌合体的发生多半是在以后的某次有丝分裂中染色体发生了不分离的结果，因此，所有嵌合体内都有正常的细胞系。
（3）易位型：核型为46，XX（XY），－D（G），＋t（Dq/Gq，21q），占3%～4%。易位型21三体综合征一般常见于30岁以下的年轻母亲所生的子女。此类型的21三体综合征，多余的第21号染色体并不是独立存在的，而是经罗伯逊易位转移至D组或G组染色体上，使整个核型染色体总数仍然是46条。例如，易位型中较常见的是14/21易位（图4－21），其核型为46，XX（XY）－14，＋t（14q；21q），这表明患儿体细胞中染色体总数仍为46条，但是少了一条第14号染色体，多了一条由第14号长臂和第21号长臂所形成的易位染色体，患儿具有全部21三体综合征的临床表现。易位型的核型有多种，最常见的是Dq21q，占全部易位型的54.2%，其次是21qGq，占40.9%，其他易位型约占5%。一般说来，易位型的临床症状较轻。各种易位的遗传后果不同。Dq21q平衡易位的携带者通过减数分裂可以形成6种配子，而受精后除不能发育者外，可以产生正常胎儿、易位型患儿和染色体平衡易位携带者三种胎儿。因此，检出染色体平衡易位携带者的双亲具有重要意义。
图4－21 14/21易位携带者形成的配子类型及子女核型分布
4.发生原因 21三体综合征的患儿几乎都是新发生的突变，与父母的核型无关，经常是减数分裂时21号染色体不分离的结果。不分离常发生在母方的生殖细胞，约占病例数的95%，另约5%的见于父方，而且主要发生在第一次减数分裂。由于21号染色体发生不分离，产生了含有两条21号染色体的卵子，该卵子与正常精子结合后就形成了21三体综合征。这种不分离的发生率随母亲生育年龄的增高而增高。生育过这样患儿的父母，再生同类患儿的风险为1%～2%。
5.预后 本病预后较差，心脏畸形、呼吸道感染是主要的死亡原因。患者的平均寿命只有16.2岁。50%的患儿在5岁以前死亡，只有8%的患者生存时间超过40岁，2.6%的患者生存时间超过50岁。
综上所述，如果双亲之一为染色体平衡易位携带者，则发病可有家族史，及时检出携带者，进行婚姻生育指导，将会有效地降低21三体综合征的发病率。
（二）18三体综合征
1960年该病由Edward等首先描述，故18三体综合征又称为Edward综合征（Edward syndrome），18三体综合征可导致严重畸形，患儿在出生后不久死亡。
1.发病率 新生儿的发病率约为1/4 500，男女性别比例为1∶3。在某些地区或季节发病率可明显增高，高达1/800～1/450，男女性别比例为1∶4，这可能与男性胚胎不易发育至出生有关。患儿子宫内生长迟缓，为小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95%的胎儿流产；一般为过期流产，平均妊娠42周；出生后1/3的患儿在1个月内死亡，50%的患儿在2个月内死亡，90%以上的患儿在1岁内死亡，只有极个别患者活到儿童期。
2.临床表现 患儿出生时体重低，平均为2 243g，发育状况如早产儿，吸吮能力差，反应弱，头面部和手足有严重畸形（图4－22）：头长而枕部凸出，面圆，眼距宽，有内眦赘皮，眼裂狭小，耳畸形而呈低位；手的畸形非常典型，紧握拳，拇指横盖于其他手指上，其他手指互相叠盖，指甲发育不全，手指弓形纹过多，约1/3的患者为通贯掌。下肢最突出的是“摇椅底足”，拇趾短，向背侧屈起。外生殖器畸形比较常见的有隐睾或大阴唇和阴蒂发育不良等。95%的病例有先天性心脏病，如室间隔缺损、动脉导管未闭等，这是死亡的重要原因。患儿智力有明显缺陷，但因存活时间很短，多数难以测量。
图4－22 18三体综合征患儿
3.核型 80%的患者的核型为47，XY（XX），＋18；10%的患者为嵌合体，即为46，XY（XX）/47，XY（XX），＋18；其余为各种易位，主要是第18号与D组染色体的易位。由于双亲是染色体平衡易位携带者而导致18三体综合征者很少。
4.发病原因 18三体综合征的发生，一般是由于患者母亲的卵细胞在减数分裂时第18号染色体发生了不分离，产生了含有两条第18号染色体的卵子，该卵子与正常精子结合后而导致发生该病。
5.预后 本病预后不佳，患儿大多在2～3个月内死亡，平均存活71d，只有极个别的患儿超过儿童期。嵌合型患儿的存活期比较长。
（三）13三体综合征
1960年13三体综合征由Patau首先描述本病，故本病又称为Patau综合征。
1.发病率 这种病较为少见，新生儿中的发病率约为1/25 000，女性患者明显多于男性患者。该病的发生与母亲年龄增大有关。患者的畸形比上述两种综合征严重。99%的13三体综合征胚胎流产；出生患儿有45%的患儿在一个月内死亡，90%的患儿在6个月内死亡，有不到5%的患儿活到3岁。
2.临床表现 13三体综合征患儿的畸形和临床表现要比21三体综合征患儿严重得多（图4－23）：颅面的畸形包括小头，前额、前脑发育缺陷，眼球小，常有虹膜缺损，鼻宽而扁平，2/3的患儿有上唇裂，并常有腭裂，耳位低，耳郭畸形，颌小，其他常见多指（趾），手指相盖叠，足跟向后突出及足掌中凸，形成所谓的“摇椅底足”。男性常有阴囊畸形和隐睾，女性则有阴蒂肥大、双阴道、双角子宫等。88%的患儿有先天性心脏病，具右位心，室间隔缺损和未闭动脉导管最常见。智力发育障碍见于所有的患者，而且程度严重，存活较久的患儿还有癫痫样发作、肌张力低下等。
图4－23 13三体综合征患儿
3.核型 80%的患者的核型为46，XX（XY），＋13，其余的则为嵌合型或易位型（图4－24）。嵌合型一般症状较轻，易位型通常以第13号和第14号罗伯逊易位居多，患者有一条t（13q14q）易位染色体，核型为46，XX（XY），－14，＋t（13q14q），其结果是多了一条第13号长臂，当双亲之一是染色体平衡易位携带者时，因为绝大多数异常胎儿均流产死亡，产出患儿的风险不超过5%或1%。如果双亲之一为13q13q染色体易位携带者，由于只能产生三体或单体的受精卵，流产率达100%。
4.病因及预后 母亲高龄可能是原因之一，患儿母亲的平均年龄为31.6岁，父亲的平均年龄为34.6岁。45%的患儿在出生后1个月内死亡，90%的患儿在出生后6个月内死亡，存活至3岁者少于5%，平均寿命为130d。
（四）猫叫综合征
1963年，猫叫综合征由Lejeune等首先报道，因患儿具有特有的猫叫样哭声而命名。1964年，本病被证实为第5号染色体短臂的部分缺失所致，故本病又称为5pˉ综合征。猫叫综合征为最常见的染色体缺失综合征。
图4－24 13三体综合征患儿的核型
1.发病率 这种病很少见，只占初生儿的1/50 000，女性患者多于男性患者。本病是染色体结构畸变综合征中发病率较高的一种类型。
2.临床表现 患儿的哭叫声非常似小猫的叫声，故得此名。患儿面部表情似很机灵，但实则智力低下非常严重（智商常低于20），发育迟滞也很明显。常见的临床表现还有小头、满月脸、眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩（图4－25）。约20%的患儿有先天性心脏病，主要是室间隔缺损和动脉导管未闭等。能够存活下来的患儿通常都是与正常细胞系嵌合的个体。少数能活到成年期的患者也表现出严重的智力低下、语言障碍，小猫样的哭叫声可随着喉肌的发育而消失。
3.核型 患者的染色体缺失片段大小不一。症状主要由5p15染色体片段的缺失引起，核型为46，XX（XY），5p－（图4－26），畸变多数是新发生的。由染色体片段的单纯缺失（包括中间缺失）引起患病的病例占80%，由染色体不平衡易位引起的占10%。
图4－25 猫叫综合征患儿
图4－26 猫叫综合征患儿的核型
4.发生原因 患者的父母之一在形成生殖细胞的过程中，第5号染色体之一的短臂有断裂现象，产生带有第5号染色体短臂缺失的生殖细胞，此细胞受精后引起异常发育而形成猫叫综合征。
二、性染色体病
X染色体或Y染色体在数目或结构上发生异常可导致性染色体病的发生。虽然性染色体在核型中所占比例很低，但性染色体病的数量却占染色体病的1/3。这类疾病的主要特征是性发育不全或两性畸形，有时也伴有智力低下、各种畸形和行为异常等。
人类的性别取决于性染色体，但与X染色体数目的多少无关，而是与Y染色体有关。真正决定性别的仅仅是Y染色体短臂上很小的一个片段。其中一个SRY（Y染色体性别决定区，sex－determining region of Y）基因在决定性腺的组成上起决定性作用。与X染色体相比，Y染色体不但长度短很多，而且在Y染色体上主要是一些缺乏功能的高度重复序列构成的异染色质片段。
（一）性染色体的数目异常
1.Klinefelter综合征（Klinefelter syndrome） 本病又称为先天性睾丸发育不全综合征或原发性小睾丸症。Klinefelter综合征患者（图4－27）的性染色体为XXY，即比正常男性多了一条X染色体（图4－28），因此本病也常称为XXY综合征。
图4－27 Klinefelter综合征患者
图4－28 Klinefelter综合征患者的核型
（1）发病率 Klinefelter综合征的发病率相当高，在男性新生儿中达到1/750。根据国外在白种人中的统计，身高180cm以上男性的患病率约为1/260，在精神病患者或刑事收容机构中患病率约为1/100，在因不育而就诊者中患病率约为1/20。
（2）临床表现 患者表型为男性，儿童期一般正常，青春期开始出现症状。患者体型高大，睾丸小而质硬，曲细精管萎缩，呈玻璃样变。由于无精子产生，故约97%的患者不育。患者的男性第二性征发育差，有女性化表现，如无胡须、体毛少、无喉结、音调较高、皮下脂肪发达、皮肤细腻、易肥胖、阴毛分布如女性、阴茎和龟头小等，约25%的患者有乳房发育。一部分患者（约1/4）有智力低下，一些患者还有精神异常及患精神分裂症倾向。
（3）核型 绝大多数患者的核型为47，XXY（图4－28）。大约有15%的患者为两个或更多细胞系的嵌合体，其中常见的为：46，XY/47，XXY；46，XY/48，XXXY。一般来讲，其核型中X染色体数量越多，表现的症状越严重，例如，49，XXXXY的个体除了上述症状更明显外，还有智力极度低下，并具有小头、蹼颈、腭裂、肘外翻、膝外翻、脊柱畸形等异常，而嵌合型患者的症状相对较轻且不典型。
（4）发生原因 额外的X染色体是由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果。
（5）预后 用睾酮治疗可以收到一定的效果，它可促使第二性征发育并消除患者的心理障碍。
2.Turner综合征 1938年Turner首先描述了该综合征，故将此病称为Turner综合征。随后发现患者体内有条索状卵巢，无卵泡发生，因此本病又称为性腺发育不全。1954年发现多数患者的X染色质呈阴性（图4－29）。1959年Ford等证实患者的核型为45，X（图4－30），故本病又称为45，X或45，XO综合征。
图4－29 Turner综合征患者
图4－30 Turner综合征患者的核型
（1）发病率 在新生女婴中本病的发病率为1/10 000～4/10 000，但在自发流产胚胎中Turner综合征的发生率可高达7.5%。
（2）临床表现 患者表型为女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞，面部呈三角形，颈部的发际很低，可一直伸延到肩部，约50%的患者有蹼颈。肘外翻在本病中十分典型。第二性征发育差，表现为成年外阴幼稚、阴毛稀少、乳房发育不良、子宫发育不良、卵巢无卵泡、原发性闭经，因而不能生育。此外，大约有1/2的患者有主动脉狭窄和马蹄肾等畸形。少部分患者智力发育迟缓，一些个体的空间感知能力差。
（3）核型 Turner综合征患者的核型除典型的45，X（约占55%）外，还有各种嵌合型和结构异常的核型，最常见的是嵌合型：46，XX/45，X和46，X，i（Xq）。一般说来，嵌合型的临床表现较轻。
（4）发生原因 Turner综合征的发病机制是双亲在配子的形成过程中发生了不分离，其中约75%的染色体丢失发生在父方，约10%的染色体丢失发生在受精后的早期卵裂期。
（5）预后 除少数患者由于严重畸形在新生儿期死亡之外，一般均能存活，只是在青春期才被检出。其智力发育障碍也较轻，应用激素在14岁以前开始治疗可以促进第二性征和生殖器官的发育、月经来潮、心理状态改变，但不能促进长高，个别患者可生育。
3.XYY综合征 在男婴中XYY综合征的发生率为1/900，在监狱中或精神病院的男性中本病的发病率约为3%，但不同的报道差异较大。多数个体有正常的寿命和生活。性征和生育能力一般正常，大多数男性可以生育，少数患者有性腺发育不全、隐睾、尿道下裂和不育。患者的体态特点是身材高大，常超过180cm。XYY个体易于兴奋，易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产生攻击性行为，因而在高身材人群中的发生率明显增加。例如，在身高2m以上的男性个体中本病的发生率可达10%。患者常有肌肉发育不良，四肢有关节病，有些患者有轻度智力低下。患有这一疾病的患者常被媒体过分渲染为有杀人或暴力倾向，实际上尽管这些个体有社会适应不良和人格异常，存在反社会行为，但其犯罪常常是非暴力的。
47，XYY的核型中额外的Y染色体来源于父亲Y染色体减数分裂不分离，但也有来自47，XYY父亲的生殖细胞发生的次级不分离。此外，少数个体还有48，XXYY；49，XYYYY；48，XYYY；46，XY/47，XYY；45，X/49，XYYYY等特殊核型。此时Y染色体的检查会出现相应数量的Y荧光小体。一般来讲，核型中Y染色体越多，这些类型的患者出现智力发育障碍和各种畸形的情况就越严重。
4.XXX综合征 1959年本病由Jacob首次报道，XXX综合征也称为超雌，这是一种女性常见的性染色体异常。本病的发病率在女性中约为1/1 000，多数个体表现正常，具有生育能力。少数患者表现异常，主要表现为间歇性闭经、乳房发育不良及卵巢功能障碍。部分患者有轻度智障。X染色质有两个，Y染色质呈阴性，核型为47，XXX。研究表明X染色体不分离主要发生在母方。
（二）性染色体的结构异常
最常见的性染色体的结构异常是脆性X染色体综合征（fragile X syndrome），这是1969年由Lubs在一个家族性X连锁智力障碍家庭中首次观察到的，后被确定其与智力低下有关。如果一条X染色体在Xq27.3处呈细丝样结构，且所连接的长臂末端形似随体，那么，这条X染色体就被称为脆性X染色体，这一部位被称为脆性部位。由脆性X染色体所导致的智力低下等一系列病症称为脆性X染色体综合征。一般认为该病是在缺乏叶酸或低叶酸等特定条件下形成的。
1.发病率 本病在男性中发病率较高，为1/10 000～1/1 500，仅次于21三体综合征。在智力低下的男性患者中有10%～20%的为本病所引起。近年来通过对发病的分子机制的研究，已在Xq27.3处克隆到了脆性X染色体综合征的致病基因FMR－1（脆性X染色体智力低下基因）。
2.临床表现 患者主要表现为中度到重度的智力低下，行为异常，伴有特殊面容（图4－31）：长脸、前额突出、面中部发育不全、下颌大而前突、大耳、高腭弓、唇厚、下唇突出。另一个重要的表现是青春期后男性患者可见大于正常人的睾丸。一些患者还有多动症、攻击性行为或孤僻症。20%的患者有癫痫发作。
3.核型 脆性X染色体综合征患者的核型可表示为46，fraX（q27）Y。
图4－31 脆性X染色体综合征患者的面容
4.分子机制 1991年，Verker等在染色体Xq27.3处克隆到脆性X染色体综合征的基因，并命名为FMR－1。该基因位于染色体Xq27.3处，全长37kb，有17个外显子，主要在脑中表达。分子遗传学研究表明，脆性X染色体综合征是由该基因5′端非翻译区三核苷酸重复序列过度增加和异常甲基化所造成的。FMR－1基因5′端的非翻译区有一个遗传不稳定的三核苷酸（CGG）串联重复序列多态性结构区，正常人FMR－1基因中的CGG重复序列拷贝数介于6～46次之间，携带者的CGG重复序列拷贝数为52～200次，称为前突变（premutation），而该病患者的CGG重复序列拷贝数大于230次，并伴有异常甲基化，称为全突变（full mutation），且有相邻的CpG核苷酸对的异常甲基化。因CpG岛的甲基化可抑制FMR－1基因的正常表达，从而出现临床症状。
本病的发生是一个多阶段过程，如果携带者的CGG重复序列拷贝数超过52次，在减数分裂过程中此区域就会呈不稳定状态，在向后代传递过程中还常会发生CGG重复序列拷贝数的增多，最终从前突变转变为全突变，可见脆性X染色体突变与经典的突变是不同的。基因在传递中仍会发生变化，因此，这样一种基因突变的形式称为动态突变。这种突变机制使本病的遗传不完全遵循孟德尔遗传规律：在一个家系中不同性别的成员间传递结果不一样，前突变男性携带者将基因传给女儿时，重复序列片段重复次数不变或减少；而前突变女性携带者将基因传递给下一代时，重复序列片段重复次数会明显增加，而形成全突变，因此会生出脆性X染色体综合征男性患者或女性携带者；从理论上讲，由于女性有两条X染色体，X染色体随机失活与脆性X染色体在众多体细胞中保持活性有关；该病在连续遗传中有早现现象，即发病年龄有一代一代提前并呈加重的倾向。
由于本病的分子基础已经基本清楚，所以在临床诊断中分子诊断较细胞遗传学分析更为有效和可靠。对产前或出生后个体的血液或组织样品提取DNA，用两种限制性内切酶处理，其中一种酶不能切割甲基化的DNA，这样就可对DNA进行甲基化分析并估计CGG重复序列的长短，另一种方法是运用PCR技术判断CGG重复序列的拷贝数。
三、两性畸形
人类在性别分化和发育的过程中由于遗传因素或环境因素的影响使性激素的分泌或代谢发生紊乱，或者由于胚胎发育过程中受到异常激素的影响（如母亲在怀孕早期过多使用雄激素，可以引起女性胚胎的发育趋向男性化），导致性发育异常，产生两性畸形，但这些个体的染色体核型往往正常，不包括在性染色体异常的范畴内。
两性畸形是指某一个体在内、外生殖系统中或第二性征等方面兼具两性的特征，可分为真两性畸形和假两性畸形。若患者体内既有男性性腺，又有女性性腺，则被称为真两性人；若患者体内仅有一种性腺，而外生殖器具有两性特征，则称为假两性人。
1.真两性畸形 在真两性畸形患者体内常兼有两种性腺，但一般两者都发育不良。有下列几种情况：约40%的患者性腺一侧有卵巢，另一侧有睾丸；约40%的患者一侧有卵巢或睾丸，另一侧有卵睾；约20%的患者两侧有卵睾。内、外生殖器均有两性特征，第二性征可分为男性或女性。患者常有以下几种核型。
（1）46，XX/46，XY嵌合型：X染色质呈阳性，Y染色质呈阳性，两型细胞在不同患者中可能各占优势，患者外观可为男性或女性，体内一侧有睾丸，一侧有卵巢，或一侧有睾丸，一侧有卵巢与睾丸相互融合的卵巢睾，输精管、输卵管均可发育良好。根据不同核型细胞的比例不同，患者外阴部可有不同程度的分化。若外阴为阴道，则阴唇皮下有包快，若外阴为阴茎，则有尿道下裂。这类患者确诊后，手术矫正的原则一般是治疗后不具有男性性功能的，向女性矫正。
（2）46，XX/47，XXY嵌合型：X染色质呈阳性，Y染色质呈阳性，两型细胞的比例可各为50%，但大部分以46，XX型细胞占优势。患者一侧有发育较好的卵巢、输卵管和子宫，可有成熟的卵泡并排卵，另一侧有发育不好的小睾丸和输精管，没有精子产生。外阴多为阴茎伴尿道下裂，阴囊中空，阴毛呈女性分布，第二性征为女性。治疗时一般向女性矫正。
（3）46，XX型：此型占真两性畸形患者的50%以上。患者外观可为女性，也可为男性。患者体内均具有男性和女性的性腺，一侧有卵巢、输卵管和发育良好的子宫，另一侧有卵巢睾，但输精管发育不良。外生殖器为阴茎，而无阴囊，伴有尿道下裂。一般进行激素治疗及手术治疗。
（4）46，XY型：患者外观为男性，但第二性征似女性，体内一侧有睾丸，一侧有卵巢睾，有发育不良的输精管、输卵管和子宫，外生殖器为阴茎，阴囊中空。一般进行激素治疗及手术治疗。
（5）46，XY/45，X嵌合型：X染色质呈阴性，Y染色质呈阳性，两型细胞中以46，XY型细胞占优势，患者一侧有发育良好的睾丸和输精管，另一侧有发育不好的卵巢。外生殖器多为阴茎，并伴有尿道下裂和隐睾，对隐睾患者应在适当的时候摘除睾丸，以防恶变。
2.假两性畸形 患者体内仅有一种性腺，外表和第二性征极为模糊，难以断定性别，外生殖器有不同程度畸形。
（1）男性假两性畸形：又称男性女性化，核型为46，XY，表型为女性，有乳房发育，外生殖器女性化，有阴唇和阴道，但阴道短，止于盲端。患者体内无子宫和输卵管。
（2）女性假两性畸形：又称女性男性化，核型为46，XX，患者有卵巢，外阴可呈男性特征，有尿道下裂，或呈女性特征，而阴蒂肥大，阴毛多呈女性分布，多有输卵管和子宫，但均发育不良。有原发性闭经，第二性征似男性。一般进行手术治疗，并配合激素治疗。
小结
每条染色体上有上千个基因，各基因之间有严格的排列顺序，基因间的毗邻关系也是较恒定的。染色体发生任何数目异常，甚至是微小的结构畸变，都必将导致许多或某些基因的增加或缺少，受累个体将可能出现先天性多发畸形、智力低下、身体发育迟缓，以及流产或死胎等，表现为具有多种畸形的综合征。
染色体数目畸变包括整倍体畸变和非整倍体畸变两种形式，超过二倍体的整倍体称为多倍体。整倍体畸变的机制主要有双雌受精、双雄受精、核内复制和核内有丝分裂等。临床上最常见的染色体畸变类型是非整倍体畸变，非整倍体分为亚二倍体和超二倍体。某对染色体减少了一条（2n－1），即构成单体型，某对染色体多了一条（2n＋1），即构成三体型，三体型以上的统称为多体型。多数非整倍体的产生原因是在性细胞成熟过程或受精卵早期卵裂中，发生了染色体不分离或染色体丢失。
导致染色体结构畸变的基础是染色体发生断裂及断裂后的异常重接。临床上常见的染色体结构畸变有缺失、重复、易位、倒位等，染色体结构畸变只有在显带标本上才能被准确识别。缺失使位于染色体丢失片段的基因也随之发生丢失，按染色体断点的数量和位置可分为末端缺失和中间缺失两类。重复使一个染色体上某一片段的基因多了一份或几份，重复引起的表型效应比缺失的稍缓和，但如果重复片段较大，也会影响个体的生活力，甚至造成死亡。倒位造成染色体上基因顺序的重排，分别称为臂内倒位和臂间倒位。常见的易位方式有相互易位和罗伯逊易位等。罗伯逊易位的结果是形成一条由长臂构成的衍生染色体，衍生染色体上几乎包含了两条染色体的全部基因。罗伯逊易位携带者的表型一般正常，只在形成配子的时候会出现异常，造成胚胎死亡而流产或生出先天性畸形的患儿。
嵌合体可以是染色体数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合，含有二倍体细胞系的个体在出生后的生存机会较大，因此，由三倍体和二倍体两个细胞系组成的嵌合体较多见。
染色体病是指由于人的染色体数目或结构发生畸变引起的疾病。由于它涉及数十、数百甚至上千个基因的增减，故常表现有严重多发的先天性异常或畸形。具有相同的染色体及相似的临床表现构成一个综合征。染色体病可分为常染色体病和性染色体病两大类。
常染色体病是指由于常染色体数目或结构异常所引起的疾病。常染色体病中最常见的为三体型综合征，单体型综合征比较罕见，这表明生命更不能承受遗传物质的减少。三体型主要以21三体型、18三体型和13三体型常见，其他染色体异常主要以结构畸变所致的部分三体型或部分单体型的形式表现，如猫叫综合征为第5号染色体短臂的部分缺失所致。常染色体病的一般临床特征：患者一般均具有先天性多发畸形、智力发育和生长发育迟缓，有的还有特异的皮纹改变。具有染色体异常的胚胎，大部分将流产或死产。
性染色体病是指由于X染色体或Y染色体在数目或结构上发生异常所导致的疾病。性染色体病的数量占染色体病的1/3。性染色体病的主要特征是性发育不全或两性畸形，有时也伴有智力低下、各种畸形和行为异常等。大多数性染色体病的患者在婴儿期或儿童期没有明显的临床表现，发病的程度也大多没有常染色体病的严重。常见的性染色体病有：Klinefelter综合征（先天性睾丸发育不全综合征）、Turner综合征、XYY综合征、XXX综合征及脆性X染色体综合征等。
两性畸形是指个体的性腺或内、外生殖器及第二性征具有不同程度的两性特征。患者体内同时存在睾丸和卵巢组织时称为真两性畸形；只存在一种性腺组织，但外生殖器或第二性征具有程度不同的异常称为假两性畸形。两性畸形形成的原因很复杂。
能力检测
一、选择题
1.21号染色体属于下列哪组中的染色体？（ ）
A.B组 B.C组 C.D组 D.E组 E.G组
2.核型为47，XXX的个体的染色体畸变类型属于（ ）。
A.三倍体 B.三体型 C.嵌合体 D.多体型 E.单体型
3.染色体结构畸变的基础是（ ）。
A.染色体丢失 B.姐妹染色单体交换
C.染色体核内复制 D.染色体断裂
E.染色体不分离
4.四倍体的形成可能是（ ）。
A.双雄受精 B.双雌受精 C.核内复制
D.不等交换 E.以上都不是
5.若某一个体的核型为46，XX/47，XX，＋21，则表明该个体为（ ）。
A.常染色体结构异常的嵌合体 B.常染色体数目异常的嵌合体
C.性染色体结构异常的嵌合体 D.性染色体数目异常的嵌合体
E.以上都不是
6.染色体数目异常形成的可能原因是（ ）。
A.染色体断裂和倒位 B.染色体倒位和不分离
C.染色体复制和着丝粒不分裂 D.染色体不分离和丢失
E.染色体断裂和丢失
7.需用核型分析方法诊断的疾病是（ ）。
A.红绿色盲 B.家族性多发性结肠息肉
C.先天性聋哑 D.白化病
E.先天性卵巢发育不全症
8.近端着丝粒染色体之间通过着丝粒融合而形成的易位称为（ ）。
A.单方易位 B.串联易位 C.罗伯逊易位
D.复杂易位 E.不平衡易位
9.21三体综合征属于染色体畸变中的（ ）。
A.三体型数目畸变 B.三倍体数目畸变
C.单体型数目畸变 D.单倍体数目畸变
E.多倍体数目畸变
10.Klinefelter综合征的临床表现为（ ）。
A.蹼颈、后发际低、盾状胸、乳距宽、肘外翻
B.身材高大、性格暴躁、常有攻击行为
C.表型为男性、乳房发育、小阴茎、隐睾
D.习惯性流产
E.长脸方额、大耳、大睾丸、性格孤僻、行为被动
二、名词解释
1.染色体畸变
2.核型和核型分析
3.嵌合体
4.缺失
5.易位
6.染色体病
三、简答题
1.简述染色体的形态结构。
2.试述整倍体的形成机制与非整倍体的形成机制。
3.染色体结构畸变的类型主要有哪些？
4.21三体综合征的核型有哪几种？形成的原因有什么不同？为什么提倡高龄产妇进行染色体产前诊断？
5.一对夫妇外表正常，由于习惯性流产而进行染色体检查，结果显示：男性核型为46，XY，女性核型为46，XX，t（4；6）（q21，q31）。请解释流产的原因。
（吴 莉）
