西汉前期，对匈奴实行羁縻政策，主要是汉匈“和亲”政策；可是这时的匈奴一再南侵，曾火烧汉之回中宫（在今陕西陇县），“烽火通于甘泉、长安。”迫使文、景二帝一面继续执行与匈奴“和亲”政策；一面储备军粮，增殖马匹，训练士卒，准备反击匈奴。汉武帝即位以后，于元光二年（前133年）开始对匈奴进行战争。汉夺得河西走廊，隔断了匈奴与羌人的联系：又为汉通西域开辟了重要通道。

汉武帝为了争取反击匈奴的联合力量，于建元三年（公元前138年），派张骞出使大月氏。大月氏原居于今敦煌、祁连之间，文帝时期，为匈奴所破，西徙妫水（今阿姆河）流域，重建国家。张骞出使大月氏的目的，是约大月氏与汉联合，东西两面夹击匈奴，胜利后可回归河西故地。张骞在路上为匈奴所虏，匈奴以女嫁张骞，诱使他投降。张骞忠贞不屈，在匈奴十余年，后乘机西逃，经大宛（今中亚费尔干纳盆地）、康居（今巴尔喀什湖和咸海之间），到大月氏。大月氏因老王已被匈奴杀死，新王满足于现有的生产、生活；又与汉相距太远，不愿共击匈奴，亦不愿再回故地。张骞等了一年多，没有结果，就沿南山（今昆仑山）东归，路上又为匈奴扣留。次年（元朔三年，前126年），张骞又逃回长安。

张骞出使西域十三年，历尽千辛万苦，同行者一百余人，回到长安时，只剩了他与匈奴侍从堂邑父两人。他的匈奴妻子也到了长安。

张骞在西域时，曾到过大宛、康居、大月氏、大夏（今阿富汗北部至印度河流域）等国，还了解到旁边有五、六个大国。大宛的东北有乌孙，大月氏之西有安息（今伊朗），再西有条枝（今伊拉克），康居的西北有奄蔡等。他对这些国家的政治、社会、地理、物产、风俗等情况做了较详细的了解，回国后，报告了武帝。这是中国对今新疆和中亚、西亚等地有具体了解的开始。张骞的西域之行，扩大了两千年前中国人的世界视野，促进了东西方的经济、文化交流。张骞归国后，汉武帝拜他为太中大夫，拜堂邑父为奉使君。

元狩四年（前119年），汉武帝第二次派张骞出使西域，约乌孙共击匈奴。乌孙原居于今敦煌、祁连之间，与大月氏为邻。西汉初，为大月氏所破，西徙伊列水（今伊犁河）流域建国，人口约六十三万人。汉约乌孙在击败匈奴后，可迁回故地。张骞以中郎将出使，带有金币帛等值钱千亿，同行的持节副使和随行人员共有三百余人，每人有马二匹，驱带牛羊以万数。张骞至乌孙，乌孙王年老，又因其国临近匈奴，受匈奴的威胁严重，不敢与汉联合。张骞没有得到结果，乌孙派使者数十人陪他回长安，赠给汉武帝良马数十匹。张骞的副使们分别到大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒（今印度、巴基斯坦）等国，后来亦由各国使臣陪同，相继回到长安。

张骞出使西域后，汉开始积极经营西域，先后在河西走廊设置酒泉（今属甘肃）、武威（今民勤东北）、张掖（今张掖西北）、敦煌（今敦煌西）四郡。

元封六年（前105年），与乌孙和亲，以江都王刘建之女细君为公主嫁乌孙王，为右夫人。细君死，汉又于太初四年（前101年）以楚王刘戊之孙女解忧为公主续嫁。解忧和侍者冯嫽在乌孙五十年，巩固、发展了汉与乌孙的关系，还做了许多争取西域各国之事。冯嫽被西域各国尊称为冯夫人。在解忧到乌孙这年，汉军大破大宛，西域南道各国多倾向汉朝。汉武帝在乌垒城（今新疆轮台县东北小野云沟附近）置使者校尉，又在渠犁（今尉犁县西）屯田。宣帝神爵二年（前60年），汉又控制了西域北道。从这时起，汉改使者校尉为西域都护，仍驻乌垒城。自今巴尔喀什湖以东、以南的广大地区都成为西汉王朝的疆域，归西域都护统辖。

西汉王朝在西域设置行政机构以后，促进了中国与中亚、西亚的经济、文化联系。当时，自长安经河西走廊通向中亚，共有两条道路：一条出陽关，经鄯善（今罗布淖尔附近），沿昆仑山北麓西行，过莎车，西逾葱岭，出大月氏，至安息，西通犁靬（罗马共和国）；或由大月氏南入身毒。另一条出玉门关，经车师前国、沿天山南麓西行，出疏勒，西逾葱岭，过大宛，至康居、奄蔡。这就是著名世界的“丝绸之路”。

汉朝遣使者至安息、奄蔡、犁靬、条支、身毒等国，在一年中，多时十余批，少时五、六批。一批多则数百人、少则百余人，都携带金币帛等。近的，要二、三年，远的要八、九年，才能返回长安。

当时运往中亚、欧洲的商品，有蚕丝、丝织品、铁器、漆器等，铸铁和凿井技术也在这时西传。西方经“丝绸之路”输入中国的商品，有良马、橐驼、香料、葡萄、石榴、苜蓿、胡麻、胡瓜、胡豆、胡桃等。