在赤壁之战后，刘备占据了荆州在长江以南的四郡，孙权夺得的南郡的一部，也借归刘备。从此，刘备有了自己的统治区。公元214年，刘备率军入益州，时刘焉已死，其子刘璋投降，刘备自为益州牧。219年，刘备又进军汉中，打败曹军，势力扩大到汉中，自称汉中王。曹丕篡汉称帝，刘备于次年（公元221年）亦称帝，建都成都，国号汉，以恢复汉王朝相号召，史称“蜀汉”或“蜀”。

蜀国的政治制度与东汉基本相同。刘备在夷陵之战失败后，不久病死。他的儿子刘禅即位，由丞相诸葛亮辅政。诸葛亮是一位很有才能的政治家和军事家。在他掌权的十多年中，蜀国的政治比较稳定，经济也有发展。

南中是两汉时期的南夷地区，民族众多，民族关系复杂，交通又极不方便，蜀汉在这里的控制力很薄弱。夷陵之战后，建宁（今云南晋宁）豪族雍闿和彝族首领孟获起兵反蜀。蜀的牂柯（今贵州黄平）太守朱褒、越嶲（今四川西昌）彝帅高定元也相继举兵反叛，以响应雍闿。

在这样的形势下，诸葛亮一面派人至吴，重申盟约，以巩固吴、蜀的联盟关系。一面又增兵汉中，以防御曹魏。公元225年（蜀建兴三年），开始出兵南中，先在越嶲杀高定元。高定元的部下杀雍闿，孟获成为叛军的统帅。诸葛亮又率军渡过泸水（今金沙江），采取了“攻心为上，攻城为下；心战为上，兵战为下”的策略，连败孟获，“七擒七纵”。南中之乱终于平定下来。诸葛亮对南中实行羁縻政策，任用本地或本民族的首领为地方官吏，任孟获为蜀的御史中丞，民族关系有所改善，南中的局势也逐步稳定。南中的稳定不仅消除了蜀的后顾之忧，还成为蜀的比较富庶的后方，为蜀对曹魏的斗争提供了一定的人力和物力。

在三国中，蜀是很弱的一国。为了能够生存下去，诸葛亮采取了以攻为守的策略。他于平定南中之后不久，即率军进驻汉中，与魏展开争夺关陇地区的激烈战争。公元234年（建兴十二年），他进驻五丈原（今陕西眉县），病死军中，蜀军撤退。此后，蜀军以姜维任统帅，屡次伐魏，都无进展。

公元263年（景耀六年），魏派钟会、邓艾两路大军伐蜀。钟会率十万大军为主力，由斜谷入汉中，姜维在剑阁（今属四川）防守。邓艾以三万士卒出陰平道（今甘肃文县），直逼成都。刘禅投降，蜀亡。

诸葛亮散文代表作有《出师表》《诫子书》等。曾发明木牛流马、孔明灯等，并改造连弩，叫做诸葛连弩，可一弩十矢俱发。诸葛亮一生“鞠躬尽瘁、死而后已”，是中国传统文化中忠臣与智者的代表人物。