第二节　染色体畸变

生物界中各物种都有特定的染色体数目和形态结构，这是保证个体遗传性状相对稳定的基础。在某些因素影响下，染色体的形态结构或数目发生了异常的变化，称为染色体畸变（chromosome aberration）。染色体畸变可能是自发的，也可通过化学物质或放射线处理而诱发。染色体畸变分为染色体数目畸变（aberration of chromosome number）和染色体结构畸变（aberration of chromosome structure）。染色体数目畸变分为两类，一类是整倍体畸体，另一类是非整倍体畸变。染色体结构畸变主要有四种类型：缺失、倒位、重复和易位。

一、染色体数目畸变

在人类等二倍体生物中，一个正常配子中的全部染色体称为一个染色体组。正常人的体细胞中含有2个染色体组，称为二倍体（2n）。生殖细胞中含有一个染色体组，称为单倍体（n）。以正常二倍体的染色体数为标准，染色体数目的增加或减少称为染色体数目畸变。其中整组染色体的增减称为整倍性畸变（euploid abnormality），个别染色体数目的增加或减少称为非整倍性畸变（aneuploid abnormality）。

（一）整倍体畸变

整倍体畸变是指体细胞中染色体数目以n为基数成倍增加或减少，形成单倍体或多倍体。正常人体细胞是二倍体（diploidy）。少于二倍体的整倍体是单倍体（haploidy）。增加1个染色体组成为三倍体（3n），增加2个染色体组成为四倍体（4n），多于二倍体的整倍体称为多倍体（polyploidy）。

在人类中，已知有三倍体和四倍体的个体，但只有极少数三倍体的个体能存活到出生，存活者都是二倍体与三倍体的嵌合体。

多倍体的形成机制如下。

1.双雄受精　双雄受精是指2个精子和1个成熟卵子受精，形成三倍体的受精卵。核型为69，XXX；69，XXY；69，XYY。

2.双雌受精　双雌受精是指卵子发生第二次减数分裂时，由于某种原因未形成极体，应分给极体的一组染色体留在了卵子内，形成了二倍体卵子，这种卵子与正常精子受精，就形成三倍体的受精卵。

3.核内复制　核内复制是指在一次细胞分裂过程中，染色体不是复制一次，而是复制两次，而细胞只分裂了一次，这样形成的两个子细胞都是四倍体。

4.核内有丝分裂　在细胞分裂时，染色体正常复制一次，但至分裂中期，核膜没有破裂、消失，也无纺锤体形成，也无后期、末期及细胞质分裂，结果细胞内含有4个染色体组，形成了四倍体。

三倍体的形成原因可为双雄受精或双雌受精，四倍体形成的原因是核内复制或核内有丝分裂。

（二）非整倍体畸变

一个体细胞的染色体数目增加或减少一条或数条，称为非整倍体畸变，这是一类临床上最常见的染色体异常。发生非整倍体畸变的细胞或个体称为非整倍体（aneuploidy），包括亚二倍体（hypodiploidy）和超二倍体（hyperdiploidy）。亚二倍体是指染色体数比正常二倍体少1条或几条的个体，常见的是单体型；超二倍体是指染色体数比正常二倍体多1条或几条的个体，包括三体型和多体型。

1.非整倍体畸变的类型

（1）单体型（monosomy）：某对染色体减少了一条（2n－1），细胞内染色体总数为45。单体型个体的细胞中，因缺少1条染色体而造成基因组严重失衡，可分为常染色体单体和性染色体单体。常染色体单体中，即使缺少了最小的第21、22号单体个体也难以存活。性染色体中，核型为45，X的个体为性腺发育不全，是人类性染色体病中最典型的例子。对人类来说，体内必须有一个X染色体的存在，45，Y是致死的。

（2）三体型（trisomy）：某对染色体增加了一条（2n＋1），细胞中染色体总数为47条，这是人类中最常见的染色体畸变类型，可分为常染色体三体和性染色体三体。常染色体三体以第13、18、21号染色体三体最常见。性染色体三体有：47，XXX；47，XXY；47，XYY等。

（3）多体型（polysomy）：细胞中染色体数目为48条或48条以上，某号染色体增加了2条或2条以上，仅见于性染色体，如48，XXXX；49，XXXXX等。不论男性或女性，随着其性染色体的增多，对表型的影响程度也随之递增。

（4）嵌合体（mosaic）：一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系，如46，XX/47，XXY；45，X/46，XX等。嵌合体可以是数目异常之间、结构异常之间以及数目和结构异常之间的嵌合。

2.非整倍体畸变的机制　非整倍体的产生主要与细胞分裂时染色体不分离及染色体丢失有关。

（1）染色体不分离（non－disjunction）：在细胞分裂进入中、后期时，如果某一对同源染色体或两个姐妹染色单体未分别移向两极，却同时进入一个子细胞核中，结果细胞分裂后形成的两个子细胞中，一个染色体成为n＋1（或2n＋1），另一个染色体则成为n－1（或2n－1），这一过程即称为染色体不分离。染色体不分离可发生在细胞的有丝分裂过程中，也可发生在配子形成时的减数分裂过程中。①有丝分裂染色体不分离发生在受精卵的卵裂早期或在体细胞的有丝分裂过程中，卵裂早期某一染色体的姐妹染色单体不分离，可产生由两种细胞系或三种细胞系组成的嵌合体（图4－10）。染色体不分离发生在第一次卵裂，则形成具有两个细胞系的嵌合体，一个为超二倍体细胞系，另一个为亚二倍体细胞系。染色体不分离发生在第二次卵裂以后，即形成具有三个或三个以上细胞系的嵌合体（46/47/45）。染色体不分离发生的越晚，正常二倍体细胞系的比例越大，临床症状也相对较轻。②减数分裂时发生染色体不分离（图4－11）。染色体不分离发生在减数第一次分裂，即一对同源染色体联会后未分离，这样形成的成熟配子中，1/2的配子为n＋1，1/2的配子为n－1。这两种类型的异常配子与正常配子受精后，就会产生超二倍体或亚二倍体。若染色体不分离发生在配子形成时的减数第二次分裂过程中，即一对姐妹染色单体间未分离，则所形成的成熟配子中，1/2的配子正常，1/4的配子为n＋1，1/4的配子为n－1。后两种异常配子与正常配子受精后，就会形成超二倍体、亚二倍体。实验证明，染色体不分离多发生于减数第一次分裂过程中。

图4－10　嵌合体形成示意图

图4－11　减数分裂中染色体不分离

（2）染色体丢失（chromosome loss）染色体丢失是指在有丝分裂的中期、后期，某一染色体由于偶然的行动迟缓，遗留在细胞质中，逐渐消失，而未能进入任何一个子细胞核，使子细胞核的着丝粒未与纺锤丝相连，不能移向一极参与新细胞核的形成；或者某一染色单体向一极移动时，由于某种原因行动迟缓，发生后期迟滞，不能和其他染色体一起进入子细胞的细胞核区域参与新细胞核的形成，而遗留在细胞质中，逐渐消失，结果可形成由单体和正常二倍体组成的嵌合体（图4－10）。

二、染色体结构畸变

（一）染色体结构畸变发生的原因

染色体结构畸变的发生受多种因素（如物理因素、化学因素、生物因素和遗传因素等）的影响。在这些因素的作用下，首先是染色体发生断裂，然后是断裂片段的重接。断裂片段如果在原来的位置上重新接合，称为愈合或重合，即染色体恢复正常。如果染色体发生断裂后，未发生原位重接，就会形成结构畸变染色体。

对于染色体结构畸变核型的描述，人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN）制定了有关人类染色体、染色体畸变及畸变核型的统一命名方法，其中较常见的符号见表4－2。

表4－2　人类染色体及染色体畸变描述中的常见符号

（二）染色体结构畸变的类型

临床上较常见的染色体结构畸变主要有缺失、倒位、重复、易位等。ISCN规定了染色体结构畸变核型的统一命名方法，可用简式和详式两种方法进行描述。对于简式，染色体的结构改变只需要用断裂点表示即可，描述内容如下：①染色体总数；②性染色体组成；③畸变的类型符号；④受累染色体的序号；⑤断裂点的区带号。详式则应再加上重排染色体的组成。

1.缺失　当染色体臂发生断裂，断片未发生重接而丢失，称为缺失（deletion，del）。按断裂和丢失的部位不同分为末端缺失和中间缺失。

（1）末端缺失：一条染色体的臂发生断裂后未发生重接，而形成一条末端缺失的染色体和一个无着丝粒的片段，后者因不与纺锤丝相连而在分裂后期不能向两极移动而滞留在细胞质中，因而经过一次分裂后造成有着丝粒的节段丢失了部分遗传物质，这种情况称为末端缺失（图4－12）。简式描述为：46，XX（XY），del（1）（q21）。详式描述为：46，XX（XY），del（1）（pter→q21）。

（2）中间缺失：一条染色体的同一臂发生两次断裂后，两个断裂点之间的片段丢失，近侧断端与远侧断端重接，形成中间缺失的染色体（图4－12）。

图4－12　染色体末端缺失和中间缺失

缺失引起的表型效应与染色体丢失片段的大小及丢失片段上所具有的基因性质有关。一般说来，丢失的片段越大，缺失的基因越多，表型效应越明显。但有时丢失的片段虽不大，可是带有重要基因，也可造成非常严重的遗传效应。简式描述为：46，XX（XY），del（3）（q21q25）。详式描述为：46，XX（XY），del（3）（pter→q21∷q25→qter）。

2.倒位　当一条染色体发生两处断裂，其中间的断片倒转180°后又重新连接起来，称为倒位（inversion，inv）。倒位按发生部位的不同分为臂内倒位和臂间倒位。

（1）臂内倒位（图4－13）：倒位的片段在染色体的长臂或短臂内，不涉及着丝粒。某一染色体臂内发生两次断裂后，所形成的中间片段旋转180°后重接。此两带之间的片段旋转180°后重接，尽管没有带的增加或减少，但带的顺序发生了改变。简式描述为：46，XX（XY），inv（1）（p22p34）。详式描述为：46，XX（XY），inv（1）（pter→p34∷p22→p34∷p22→qter）。

图4－13　染色体的臂内倒位和臂间倒位

（2）臂间倒位（图4－13）：一条染色体的长臂和短臂各发生一处断裂后，断裂点之间的片段旋转180°后重接，倒位的片段含有着丝粒。简式描述为：46，XX（XY），inv（2）（p15；q21）。详式描述为：46，XX（XY），inv（2）（pter→p15∷q21→p15∷q21→qter）。

3.重复　重复（duplication，dup）是指在一条染色体上某一片段出现2份或2份以上的结构异象，可分为正位重复和倒位重复。正位重复即重复节段与原方向一致；倒位重复即重复节段与原方向相反。重复引起的表型效应比缺失稍缓和，若重复片断较大，也会影响个体出现异常表型，严重时可造成死亡。

4.易位　从某条染色体上断裂下来的断片连接到了另一条非同源染色体上，称为易位（translocation，t）。根据所涉及的染色体和易位片段及连接方式的不同，易位可分为多种类型。

（1）相互易位：2条非同源染色体各发生一处断裂，其断片相互交换后重接而形成2条结构重排的染色体，称为相互易位（图4－14）。这是一类较多见的染色体结构畸变。相互易位在临床上较常见，当相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减时，则称为平衡易位。相反，如果出现片段的丢失或增加，则称为非平衡易位。可以通过比较染色体的断裂点和重接点是否一致而确定是否为平衡易位。简述描述为：46，XX（XY），t（2；5）（q21；q31）。详式描述为：46，XX（XY），t（2；5）（2pter→2q21∷5q31→5qter；5pter→5q31∷2q21→2qter）。

图4－14　相互易位

（2）罗伯逊易位（图4－15）：发生于DG组近端着丝粒染色体之间的一种易位形式。2条近端着丝粒染色体在着丝粒处发生断裂，断裂后2条染色体的长臂在着丝粒处相接，形成一条大的亚中（或中央）着丝粒染色体，它含有原来2条染色体的大部分遗传物质，而2个短臂可融合成一个有着丝粒的小染色体，或不发生融合而散布于细胞中，随后由于不稳定而逐渐丢失。发生罗伯逊易位的2条近端着丝粒染色体，因其断裂点常发生在着丝粒处，重接点也在着丝粒处，故罗伯逊易位又称着丝粒融合。

罗伯逊易位保留了2条染色体的整个长臂，缺少2条短臂，但因近端着丝粒染色体短臂上的基因在细胞内为中度重复序列，丢失一部分这样的基因并不影响表型，因此，携带上述易位的个体表型正常，也称为平衡易位携带者。核型为：45，XX（XY），－14，－21，＋t（14；21）（q11；p11）。

5.环状染色体　染色体的长臂和短臂同时各发生一次断裂，含有着丝粒节段的长臂和短臂的断端相接，则形成了环状染色体（ring chromosome）（图4－16）。无着丝粒的断片丢失，带有着丝粒的染色体的两个断端相接。在细胞分裂中，着丝粒环很不稳定，通过姐妹染色单体之间的互换，可以形成双着丝粒环、无着丝粒环或各种倍性环，故环状染色体也是一种非稳定性的染色体畸变。

图4－15　罗伯逊易位

图4－16　环状染色体

6.等臂染色体　一条染色体的两臂在形态上和遗传上完全相同，称为等臂染色体（isochromosome）（图4－17）。在正常的细胞有丝分裂中期时，连接两姐妹染色单体的着丝粒进行纵裂，形成2条各具有长臂和短臂的染色体。如果着丝粒发生横裂，横裂后的2个短臂或2个长臂再复制就形成了两条等臂染色体。

图4－17　等臂染色体

7.双着丝粒染色体　双着丝粒染色体（dicentric chromosome）（图4－18）是指带有2个具有主缢痕功能的着丝粒的染色体。双着丝粒染色体是由2条染色体发生断裂后，保留有着丝粒的部分重接在一起所形成的。在减数分裂中当两个中心粒向两极运动时被拉断。

图4－18　双着丝粒染色体