第三节 影响单基因遗传病分析的因素
根据基因突变的性质，通常把与其所控制的相应表型分为显性遗传和隐性遗传两大类。理论上，两者在群体中呈现出各自的分布规律，且应符合孟德尔式分离比例，但实际上某些突变基因性状的遗传存在着许多例外情况。
一、表现型模拟
因环境因素的作用使某一个体的表现型（简称表型）恰好与某一特定基因的作用所产生的表现型相同或相似，这种由环境因素引起的表现型称为表现型模拟或拟表型（phenocopy），例如，环境因素也可以引起先天性聋哑，母亲在妊娠的早期若感染风疹病毒，风疹病毒可严重影响胎儿内耳的发育而导致先天性聋哑，或由于使用药物（链霉素）引起的先天性聋哑。风疹病毒或药物所致的先天性聋哑与常染色体隐性遗传的先天性聋哑具有相同的表现型，这种拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑不遗传给后代。
二、基因多效性
基因多效性（gene pleiotropy）是指一个基因可以决定或影响多个性状，产生多种表型效应。在生物个体的发育过程中，很多生理、生化过程都是相互联系、相互依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响个体发育，从而决定性状的表现。因此，一个基因的改变直接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状的改变。这方面的例子很多，例如，苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传病，由于一对基因的隐性突变，使苯丙氨酸羟化酶缺陷，引起苯丙氨酸主要代谢受阻，黑色素不能形成，出现白化症状，随着苯丙氨酸代谢旁路的开放，形成过多的苯丙酮酸，并由尿排出，导致苯丙酮尿症，而苯丙酮酸及其衍生物又可影响脑的发育，造成智力障碍。再如，半乳糖血症是一种糖代谢异常症，患者既有智力发育不全等神经异常，还具有黄疸、腹腔积液、肝硬化等消化系统症状，甚至还可出现白内障等。因此，虽然只是一对基因的突变，但却可出现多种异常表现。
三、遗传异质性
表现型是由基因型和环境因素共同决定的，但同一表现型并不一定是一种基因型表达的结果，有可能几种基因型都表现为同一表现型。这种表现型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性（genetic heterogeneity）。由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病情以及再发风险等都可能不同。例如，人群中的先天性聋哑患者，约75%的遗传方式为常染色体隐性遗传，另外，还有常染色体显性遗传、X连锁隐性遗传、多基因遗传方式和环境因素导致的。目前已经发现，在常染色体隐性遗传的先天性聋哑病例中又分为Ⅰ型、Ⅱ型和半致死型等。Ⅰ型先天性聋哑共有35个不同位点的致病基因。在这35个基因座上，任一等位基因处于纯合状态下，均可导致先天性聋哑，占全部先天性聋哑的68%，人群中携带者频率高达16%。这可以解释为什么一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常的情况。这是因为夫妇双方的聋哑基因不在相同的基因座上（图5－35），故不发病。Ⅱ型先天性聋哑有6个基因座，任一等位基因处于纯合状态均可导致先天性聋哑。半致死型先天性聋哑患者常伴发智力低下和性腺发育不全，受累者只占同胞的6.25%～12.5%，而不是25%，这是由于半致死的因素所致。
图5－35 两个先天性聋哑患者婚配图解
大多数遗传病都有遗传异质性，如进行性肌营养不良症有许多类型，其临床症状相似，但其遗传方式不尽相同。Duchenne型和Becker型肌营养不良为X连锁隐性遗传；肢带型、面肩肱型和远端型肌营养不良为常染色体显性遗传。苯丙酮尿症虽然都是常染色体隐性遗传的，但可区分为Ⅰ型（经典型）、Ⅱ型、Ⅲ型等亚型。Ⅰ型苯丙酮尿症为苯丙氨酸羟化酶缺乏所致，可用低苯丙氨酸饮食治疗；Ⅱ型苯丙酮尿症为二氢蝶啶还原酶缺乏所致，对低苯丙氨酸饮食治疗无反应；Ⅲ型苯丙酮尿症为二氢生物蝶啶合成酶缺乏所致，控制饮食后，出现肌张力低下和运动发育迟缓。由于治疗措施和预后不同，因此鉴别Ⅰ型与Ⅱ型、Ⅲ型十分重要。由于遗传基础不同，具有遗传异质性疾病的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。总之，随着研究的不断深入，将会发现更多的遗传性疾病是异质性的。这对于临床诊断、治疗和预防是非常重要的。
四、遗传早现
遗传早现（genetic anticipation）是指一些遗传病在世代传递过程中有发病年龄提前和疾病症状逐代加重的现象。
例如，遗传性小脑性运动共济失调（Marie型）综合征，是一种常染色体显性遗传病，其发病年龄一般为35～40岁，早期临床表现为行走困难，站立摇摆不定，语言不清，晚期可导致下肢瘫痪。本病可分为SCA－1型、SCA－2型、SCA－3型。SCA－2型多为中年发病，平均发病年龄为26.9±12.5岁，但2～65岁也可发病，患者的发病年龄与异常扩增的CAG重复序列的重复次数成负相关，即（CAG）n重复扩增数越大，发病年龄越早。研究证实（CAG）n重复扩增数大于45的患者多在20岁前发病。与其他三核苷酸动态突变性疾病一样，SCA－2型存在明显的遗传早现现象，子代较亲代症状出现可提前14.4±7.9年，这在一定程度上与（CAG）n重复扩增数在各后代间不稳定扩展有关。同时，SCA－2型也有父系遗传倾向和遗传早现现象，在一个家系中，曾祖父39岁开始发病，他的儿子38岁开始发病，他的孙子30岁开始发病，他的曾孙23岁就已瘫痪。又如亨丁顿舞蹈症、强直性肌营养不良等都有遗传早现现象。
五、限性遗传
限性遗传（sex－limited inheritance）是指位于常染色体上的某些基因的表达受性别的限制，只能在某一性别的个体中产生表型效应，但是这些基因不论在男性或女性中均可正常传递给后代。这种情况主要是由于生理结构或性激素等方面的差异所引起的。例如，男性性早熟为常染色体显性遗传病，但仅限于男性发病；子宫阴道积水为常染色体隐性遗传病，但该病患者只见于女性。
从性遗传和限性遗传这两个术语很容易混淆，它们之间的区别在于：限性遗传是指一种表现型只局限于一种性别，在另一种性别上无法体现；从性显性只是在基因型杂合状态下，某种性别的表现度较轻，但在基因型纯合状态下两种性别都能体现。
六、遗传印记
遗传印记是哺乳动物及人类普遍存在的一种遗传现象，很难用经典的孟德尔定律来解释。根据孟德尔定律，控制某一性状或遗传病的基因无论来自父方还是来自母方，所产生的表型效应是相同的，但是目前发现，同一基因由不同性别的亲本传给子女可引起不同的表型效应，像这样由双亲性别决定基因功能上的差异称为遗传印记（genetic imprinting），即这些等位基因在传递上是符合遗传学基本规律的，但在表达方面受传递双亲性别的影响。
Prader－Willi综合征（PWS）和Angelman综合征（AS）是涉及15q11—q13区域的染色体缺失的两种完全不同的疾病。当患儿缺失的15号染色体来自父亲时，表现为PWS，即暴饮暴食、过度肥胖、智力缺陷、行为异常、身材矮小、性腺功能减退；当患儿缺失的15号染色体来自母亲时，表现为AS，即大嘴、呆笑、步态不稳、癫痫和严重的智力低下。这两种综合征的15号染色体缺失分别来自父亲和母亲，说明遗传印记所致的相同基因型不同表现型的可能性。
再如亨丁顿舞蹈症是一种常染色体延迟显性遗传病，常于30～40岁时发病，如果致病基因是从母亲传来的，则子女的发病年龄不会提前且症状不加重，仅表现为舞蹈样动作；如果致病基因是从父亲传来的，由于遗传印记而导致发病早且病情严重，经过几代男性的传递可使患者在20岁前发病，这也是遗传早现。遗传早现现象一般来自于不稳定、可扩展的三核苷酸重复序列。正常人重复9～34次，平均为20次；患者重复37～100次，平均为46次。亨丁顿舞蹈症发病年龄的变化及病情轻重程度均与传递致病基因的亲本（即遗传印记）有关（图5－36）。
图5－36 一例亨丁顿舞蹈症家族的系谱
