第一节　线粒体基因组

一、线粒体基因组的结构

线粒体基因组由线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）构成。线粒体DNA呈双链环状，一个线粒体中可有1个或几个DNA分子。1981年Anderson测定了人类线粒体DNA（mtDNA）的全长序列，并提出本病多为母系遗传。1988年Holt首次在线粒体遗传病患者中发现有mtDNA缺失，证实mtDNA突变是重要的发病原因。每一个线粒体内有2～10个拷贝的mtDNA，mtDNA是独立于细胞核染色体外的又一个基因组。人类mtDNA（图7－1）由16 569bp的双链环状DNA组成1个轻链和1个重链，其中包括37个基因：22个tRNA基因、2个rRNA基因和13个mRNA基因。所有的13种蛋白质产物均参与组成呼吸链。线粒体拥有相对独立的DNA复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。重链主要编码2个rRNA、12个多肽及14个tRNA；轻链仅编码一个烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）脱氢酶亚单位4及8个tRNA。人类线粒体的基因组排列非常紧凑，除与mtDNA复制及转录有关的一小段区域外，无内含子序列。37个基因间隔区总共只有87bp，因此，几乎mtDNA的任何突变均会累及基因组中的一个重要区域。

二、线粒体基因组的遗传特点

1.母系遗传　在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时精子中的线粒体几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的mtDNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传规律，而是表现为母系遗传（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。

图7－1　人类线粒体DNA（mtDNA）结构

2.半自主性　mtDNA能自主复制，不依赖核染色体而将复制后的DNA分配到子细胞中去（这个过程称为复制分离）。线粒体虽有蛋白质合成系统，但因mtDNA信息有限，其总蛋白质的90%以上依然由核基因编码。

3.同质性和异质性　如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为同质性（homoplasmy）。在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA，称为异质性（heteroplasmy）。野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。线粒体的异质性可分为序列异质性和长度异质性；同一个体的不同组织、同一组织的不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内都有不同的mtDNA拷贝；同一个体在不同的发育时期可产生不同的mtDNA。

4.阈值效应　mtDNA突变引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型mtDNA的表达达到一定水平才引起相应的组织或器官的功能异常，称为阈值效应。各种组织或器官对维持正常功能所需的能量不同，故对mtDNA突变的敏感性各不相同。突变的同质性个体，对需要能量高的细胞，病情较重。女性携带者细胞内突变的mtDNA未达到阈值，不发病，但能传递给下一代。

5.突变率高　mtDNA的突变率高于细胞核DNA近20倍，原因可能是mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域；mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合；mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤；mtDNA复制频率较高，复制时不对称；缺乏有效的DNA损伤修复能力。