儿科遗传性疾病

Francis Collins:

“Except for some cases of trauma, it is fair to say that virtually every human illness has a hereditary component.”

除某些外伤之外，实践上可以说每个人类的疾病都有遗传因素

Collins FS (1999) Shattuck Lecture: medical and societal consequences of the Human Genome Project. N Engl J Med. 1999; 341:28-37

基因的作用

遗传病分类

◇ 染色体病（Chromosomal Abnormalities）

   21 三体综合征    

◇ 单基因病（Single Gene Defects）

   苯丙酮尿症（PKU）

   http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim

◇ 多基因病（Multifactorial Disorders）

◇ 线粒体病 (Mitochondrial disease)

◇ 基因组印记（Genomic imprinting)

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新生儿：遗传病“重灾区”

近7000种，

▪ 目前诊断困难、治疗手段有限

▪ 大多数疾病分子机制和病理生理机制不明

▪ 新的基因检测技术为病因学诊断提供条件

▪ 临床转化应用

苯丙酮尿症    

(Phenylketonuria-PKU)

▪ 1934，首次报道

▪ AR，基因于染色体12

▪ 1/ 60携带者

▪ 发病率：

  - 1/10,000   （美国）

  - 1/16,5000  (中国）

▪ 苯丙氨酸高，未治疗智能低下

Molly’s Story

发病机制

Each gene occurs at a specific site, or locus, on a chromosome.

Metabolism basics

▪ Metabolism is the sum total of all chemical reactions in the body

苯丙氨酸代谢过程

PAH mutations

▪ Most common mutations (North America)

  - R408W Classical PKU   (18.7%)

  - IVS12G-A+1         Classical PKU (7.8%)

  - Y414C         Mild hyperphe (5.4%)

  - 13 other mutations (1-5%)

  - 55 other mutations (<1%)

点突变导致苯丙氨酸羟化酶(PAH )缺陷

– PAH单体3D 结构

– PAH 四聚体结晶

–红、蓝、绿示点突变

– 黄无突变

临床表现

Clinical - Genetic heterogeneity

▪ Classical PKU

  - “severe”

  - <1% residual enzyme activity

  - very high levels PHE-strict diet for life

▪ Type II/Atypical PKU

  - milder

  - tolerate more liberal protein diet

▪ Type III/Mild/Benign persistent Hyperphe

  - 5% residual activity

  - levels <600uM

  - no diet needed

▪ Type IV/Malignant PKU 2%

  - BH4 cofactor defect

  - need neurotransmitter replacement therapy

  - outcome often not good

未处理表现

▪ 早期症状：见于 50% 

  - 呕吐、激若、湿疹性皮炎、鼠尿

▪ 晚发症状：

  - 神经系统症状

  - 严重脑部问题

▪ 其他常见特征:

  - 小头，突出面颊和上颌，齿稀疏、釉质发育不全，生长落后

8月龄苯丙酮尿症脑电图改变:轻度弥漫性脑功能障碍

PKU MRI - abnormal white matter

Even in treated PKU there are neurological consequences-

learning, executive function problems etc

经典型 PKU 的诊断依据为

（1）母乳或规则喂食配方乳的婴儿苯丙氨酸血浓度为≥1200μmol/l（20 mg/dl）；

（2）酪氨酸血浓度 < 250μmol/l（5 mg/dl）和

（3）诊断 BH4 所需的尿喋啉指标值正常

苯丙氨酸胚胎病(所谓的苯丙酮尿症综合征)

▪ 低出生体重(low birth weight)

▪ 精神运动发育落后(psychomotor-retardation)

▪ 小颅畸形(microcephaly)

▪ 先天性胚胎病(congenital embryopathy)

未控制PKU风险

首次报道 Dent (1957）, Marby (1963)

▪ 产前：

  - 流产 (24%)

  - IUGR (40%)

  - 心理问题(92%)

  - 先心(10％)

▪ 产后：

  - 发育迟滞、神经异常、颅面部畸形

  - 小头 (73%)

苯丙酮尿症的实验室检查

▪ 三氯化铁试验(尿):生后4-6周,假阳性率高

▪ Guthrie枯草杆菌抑制试验:新生儿筛查

▪ 血清苯丙氨酸浓度测定:明确诊断

▪ 四氢生物喋呤负荷试验:鉴别各型苯丙酮尿症

氨基酸分析仪

正常血苯丙氨酸浓度

▪ BH4 负荷试验

  - 给予BH4 后测定血尿样本，若Phe and Tyr 仍高水平，可诊断经典 PKU

▪ 串联质谱：

  - 筛选 >40 氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化疾病包括经典 PKU,高苯丙氨酸血和生物蝶呤辅酶缺陷

  - 测定Phe/Tyr比率，降低假阳性

预防和治疗

新生儿PKU筛查出血苯丙氨酸血浓度升高者的随访步骤

对所有苯丙氨酸血浓度持续在360μmol/l（6mg/dl）以上者于生后 20 天内即开始饮食治疗

母亲苯丙氨酸血浓度 > 1,200μmol/l（20 mg/dl）者的子女 95％将有智能迟滞

苯丙酮尿症患者的食物

▪ 主要食用含苯丙氨酸浓度低的食物

  - 多种蔬菜和水果(苹果,梨,西瓜,生菜,黄瓜.番茄,胡萝卜,南 瓜等)

  - 黄油,植物油,油

  - 果酱,果子酱,蜂蜜糖浆

  - 含苯丙氨酸少的面包,面条,饼干和米饭,米粉

  - 汽水,可乐.茶,咖啡,矿泉水  

按对苯丙氨酸耐受情况应予以避免的食物

▪ 肉,香肠,鱼

▪ 蛋

▪ 奶,酸奶,奶酪,凝乳

▪ 核桃

▪ 巧克力

▪ 含奶的冰淇淋

▪ 含天冬氨酸的奶制品

治疗时间：

为避免MR，最好在生后60天内开始. 建议终身治疗。

70 例在7岁停止PKU饮食，IQ降低, 32% vs 78%大学毕业

phe水平监测：

每月抽血，安全 phe 水平 2－ 6 mg/dL.

记录phe摄入量，根据血phe调整

苯丙酮尿症的预防