原发性免疫缺陷病

(Primary Immunodeficiency Disease,PID)

☆ 定义

☆ 流行病学

☆ 分类

☆ 常见PID

☆ 特殊案例

☆ 治疗

▷ 指免疫系统的器官、细胞及分子等构成存在缺陷，免疫反应发生障碍，导致一种或多种免疫功能缺损的病症。

▷ 临床特征：抗感染功能低下，容易发生反复严重的感染，同时可伴有自身稳定和免疫监视功能的异常，使合并自身免疫性疾病、过敏性疾病及恶性肿瘤的机率增高

原发性免疫缺陷病发病率

估计至少：1/5000

美国2008年调查：1/2000

1. 联合免疫缺陷

(1)无T有B 

(a)X-连锁(γc缺陷)

(b)常染色体隐性(Jak3缺陷)

(c)IL7R缺陷

(d)CD45缺陷

(2)无T无B

(a)RAG1/2缺陷

(b)Artemis缺陷

(c)腺苷脱氨酶(ADA)缺陷

(d)网状组织发育不良

(3)Omenn综合征

(4)X-连锁高IgM综合征

(5)CD40缺陷

(6)嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷

(7)MHC Ⅱ类缺陷

(8)CD3γ或CD3ε缺陷

(9)CD8缺陷

(10)ZAP-70缺陷

(11)TAP-1缺陷

(12)TAP-2缺陷

(13)WHN缺陷

2.抗体缺损为主的免疫缺陷

(1)X-连锁无丙种球蛋白血症

(2)常染色体隐性无丙种球蛋白血症

(3)Ig重链基因缺失

(4)κ链缺陷

(5)选择性Ig缺陷

(a)IgG亚类缺陷

(b)IgA缺陷

(6)Ig水平正常的抗体缺陷

(7)常见变异型免疫缺陷

(8)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症

(9)AID缺陷

3.其它确认的免疫缺陷综合征

(1)Wiskott-Aldrich综合征

(2)共济失调毛细血管扩张

(3)Nijmegen breakage 

(4)第3、4咽囊综合征(DiGeorge anomaly)

(5)伴有白化病的免疫缺陷

(a)Chediak Higashi 综合征

(b)Griscelli综合征

(6)x-连锁淋巴增殖综合征

(7)家族嗜血细胞性淋巴组织病

(8)X-连锁免疫调节异常、多种内分泌病、肠病综合征

(9)自身免疫性多种内分泌病和外胚层发育不良

(10)X-连锁免疫缺陷和外胚层发育不良

4.补体缺陷

C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8α，C8β，C9，C1抑制物，I因子，H因子，D因子，备解素等16种成分各自的缺陷

5.吞噬细胞数量和/或功能缺陷

(1)严重先天性嗜中性粒细胞减少症

(2)循环嗜中性粒细胞减少症

(3)X-连锁嗜中性粒细胞减少症

(4)白细胞粘附缺损1

(5)白细胞粘附缺损2

(6)Rac-2GTP酶缺陷

(7)幼年型局限性牙周炎

(8)特异性颗粒缺陷

(9)Schwachman-Diamond综合征

(10)慢性肉芽肿病(CGD)

(a)X-连锁CGD(细胞色素b的91kD链缺陷)

(b)常染色体隐性遗传(细胞色素b的22kD链缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷)

(11)嗜中性粒细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷

(12)髓过氧化酶缺陷

(13)白细胞分枝杆菌缺陷

(a)IFN-γ受体缺陷

(b)STAT-1缺陷

(c)IL-12受体缺陷

(d)IL-12缺陷

6.其它原发性免疫缺陷病

(1)原发性CD4T细胞缺陷

(2)IL-2缺陷

(3)多种细胞因子缺陷

(4)伴有或不伴有肌病的信号转导(transduction)缺陷

(5)伴肌病的钙流通缺陷

免疫系统与PID的分类

分类

▪ 抗体缺陷为主（B细胞缺陷）

▪ 联合免疫缺陷病

▪ T细胞缺陷为主

▪ 免疫缺陷综合征

▪ 吞噬细胞缺陷

▪ 补体缺陷

▪ 其他

截至2014年PI共267种

例

▪ 男，7岁。反复咳嗽、发热6年余，关节肿痛5年余

▪ 10月龄高热、咳嗽。1岁半发热、咳嗽并出现左膝关节疼痛、活动障碍。双膝关节逐渐变形不能完全伸直。曾被诊断为幼年型类风湿性关节炎 

▪ 5岁被诊断为“强直性脊柱炎、风湿性肺炎”

▪ 6岁行“右侧屈膝肌松解术” 

▪ 患儿的舅舅幼年因反复肺炎和败血症死亡

例续

体检：发热39-40°C，呈双峰热型。营养不良。颈、腹股沟数枚绿豆大小浅表淋巴结。未见扁桃体

例续辅助检查

▪ CD3：83.77%；CD4：31.89%；CD8：46.98%；CD19：0%。IgG: 0.1g/L; IgA: 0.02g/L; IgM: 0.03g/L; IgE: 32IU/ml。CH50：90U/ml; C3: 189mg/dl

特点

▪ 男孩，10月龄起病，反复感染

▪ 伴有反复关节症状

▪ 免疫球蛋白明显降低

▪ B细胞明显减少

例续诊断

▪ 原发性免疫缺陷病（X连锁无丙种球蛋白血症）；关节炎；肺炎；腹泻；营养不良

抗体（B细胞）免疫缺陷病

◇ 丙种球蛋白低下血症

   ▷ X－连锁无丙种球蛋白血症(先天性无丙种球蛋白血症)

   ▷ 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症

   ▷ 常见变异型免疫缺陷病（CVID）

◇选择性Ig缺陷 

   ▷ 选择性IgA缺陷                     

   ▷ 选择性IgM缺陷                      

   ▷ 选择性1gG亚类缺陷 

抗体缺陷病临床特征

▪ 6－12月发病 

▪ 反复细菌感染 

▪ 反复肺炎、中耳炎、化脓性皮肤感染、脑膜炎、败血症、骨髓炎

▪ 少有真菌和病毒（肠道病毒除外）感染 

▪ 治疗后可长期存活 

▪ 变态反应性疾病和自身兔疫性疾病发病增加

x-连锁无丙种球蛋白血症     

(XLA;Bruton综合征)

▪ 主要免疫学特征 

  - 6-12月龄开始的反复化脓性感染

  - 淋巴结、扁桃体缺如

  - IgG<2g/L,伴有IgM、IgA、IgD、IgE低下 

  - 末梢血中无或极少B细胞 

  - 免疫球蛋白替代治疗效果良好 

XLA特殊临床问题—关节炎

1/3病例发生关节炎

XLA

▪ 病因：

位于X染色体 Xq22 的 B 细胞特异的酪氨酸激酶( Btk ) 分子缺陷 

▪ 发病机制:

B细胞内信号传导障碍,B细胞发育障碍

中国XLA患者BTK基因突变分布

突变类型分别为L11P、R28C、F114delX115、W124R、W124X、L138ins140X、I197ins207X、Q234X（2例）、W281X、H333Y、I355N、R520X、R525Q（2例）、V535insX536、R544K、R562L、W588delX588、I590F、Y591S、G594E、Y598X、L616F、Y631X、Y134X

蓝色表示为国际BTK基因突变数据中尚未报道的基因突变类型

Wang Y, Kanegane H, Wang X, J Clin Immunol. 2009; 29:352-356.

WXC 2009

常见变异型免疫缺陷病(CVID)

▪ 主要免疫学特征 

  - 起病于任何年龄反复化脓性感染 

  - 血清IgG <3g /L 

  - B细胞数大致正常 

▪ 病因:可能是多基因遗传, 染色体定位尚不清楚

▪ 发病机制: B细胞合成Ig减少

临床表现

▪ 发病年龄不定, 男女均可发病 

▪ 反复化脓性感染 

▪ 可合并有多种自身免疫病 

▪ 体检:

  - 淋巴结、扁桃体存在, 部分可增大 

▪ 实验室检查: 

  - IgG<3 g/L, 伴IgM、IgA、IgD、IgE低下 

  - 外周血B淋巴细胞接近正常 

  - T细胞数量正常 

  - 单核细胞BTK表达正常