免疫性血小板减少性紫癜

1-1. ITP定义

◇  免疫性血小板减少性紫癜

（ITP，Immune Thrombocytopenia Purpura):是一种获得性的自身免疫性疾病，是由于针对自身血小板的自身抗体产生引起。

◇  以前称之为特发性（Idiopathic)血小板减少性紫癜，现在统一命名为免疫性血小板减少性紫癜。

◇  病理基础是体内产生针对血小板的自身抗体，造成循环中血小板寿命显著缩短。

◇  一旦被抗体结合，ITP的患儿血小板寿命仅为几个小时，而不是正常的8-10天。

◇  因新的血小板产生的速度不及外周血清除的速度，故外周血小板数目下降症状出现。

1-2  ITP历史回顾

---P Anoop.India Pediatr,2012;49:811

2. ITP发病率  

---Deirdra RT.Am J Hematol,2009;85:174

◇  儿童发病率40-100/10万人/每年

急性型和慢性型ITP

                    急性型     慢性型

   发病年龄        1-6岁    >8岁

   感染史    多伴有感染史    不明显

   起病            急骤     缓慢

   出血程度          重     较轻

   脏器出血       可有           较少

急性型和慢性型ITP

3-1. ITP病因

◇ 原发性ITP即不明原因者占80%以上

◇ 其他能找到的可能的原因，称为继发性ITP

3.ITP病因学史上的重要实验

3-1.ITP与病毒感染

◇ 目前发现十余种与ITP有关的病毒

   √ 包括疱疹类病毒、麻疹病毒人类微小病毒B19等

◇ 病毒导致血小板减少的机制可能

   √ 病毒直接作用于巨核细胞

   √ 病毒抗原与相应抗体结合成免疫复合物沉积到血小板巨核细胞上，使其破坏增多。

   √ 抗病毒抗体与血小板表面糖蛋白发生交叉反应或者激活补体导致血小板破坏。

   √ 病毒改变血小板膜糖蛋白结构，清除血小板。

3-2. ITP与Hp感染

推测1：血小板与Hp拥有相似抗原成分，机体感染Hp时产生的抗体与血小板膜糖蛋白发生抗原抗体反应，造成血小板减少。

观点1：ITP患者Hp感染率显著高于健康人群

观点2：CITP患者和正常人群Hp感染率没有不同。

观点3：Hp在ITP中作用不确定。

3-3. 巨核细胞异常

◇ 细胞因子网络调控巨核细胞增殖、分化和成熟

◇ 正性作用因子CXCR4等的低表达和负性作用因子TSP-1的高表达，导致巨核细胞成熟障碍

◇ 血小板自身抗体诱导巨核细胞凋亡

◇ 巨核细胞结构异常

4. ITP治疗进展

◇ 初发和急性期ITP患儿一般予以一线治疗

◇ 慢性或者难治性ITP患儿的治疗：

     根据各种因素趋向于个体化治疗

     这些因素包括疗效、疗程、毒性、花费、患儿、患儿父母及血液病医生的选择

     治疗干预包括一线治疗和二线治疗

常用概念定义:VICENZA,2007

初诊ITP: 诊断3个月以内

持续性ITP:诊断3~12月

慢性ITP：诊断>12月

激素依赖ITP:需要持续2月以上激素，保持血小板>3万和避免出血

完全反应：血小板>10万+不出血

反应：血小板>3万+超过2倍基线增加+不出血

无反应：血小板<3万+低于2倍基线或者出血

难治性ITP:不能获得反应或者脾切后反应消失 + 需要治疗控制出血

Bolton-Maggs PH评分

ITP 的临床分度

无症状：因为其他原因检查血常规时发现血小板数目降低

轻度：瘀斑、瘀点；偶尔轻度鼻出血；对日常生活无影响或影响极小

中度：更多严重皮肤表现，粘膜出血，更多鼻出血和月经出血，对日常生活影响较大

重度：出血发作需要住院观察或者/和输血（包括鼻出血、黑便和/或月经过多）；症状严重干扰生活质量

美国血液协会指南(ASH)

ITP 的临床分度

根据临床分级为治疗基础

4-1. 一线治疗

一线治疗-1.观察和等待

 ◇  观察和等待（Watch and Wait）

 ◇  仅仅有血小板减少预防措施

 ◇  剂量：N/A

 ◇  作用机制：自限性疾病

 ◇  临床反应：症状和血小板数目期望大多数在数周   或者数月自发性恢复

 ◇  副作用或者毒性作用：症状持续（包括瘀斑、紫癜和粘膜出血等）

英国血液协会指南-UK

 ◇  强力推荐：

   √ “观察和等待Watch and Wait”疗法

 ◇  英国63 %儿科医生不采用药物治疗

 ◇  仅仅积极治疗严重出血症

   √ 预防危及生命的出血

 ◇  Portielje等大样本病例报道：

   √ 致死性出血为1. 5%和1. 2%

   √ 治疗相关性死亡为3. 0%和0. 4%

一线治疗-2.静脉丙种球蛋白

 ◇  剂量：0.8-1g/kg,IV,4-6h.若无反应重复一次，考虑事先给予苯海拉明或对乙酰氨基酚预防，低剂量和高剂量一样有效

 ◇  作用机制：抗体过量和Fc受体竞争，网状内皮细胞上Fc受体下调

 ◇  临床反应：血小板数目24小时内开始上升，一周达到高峰，作用大概持续3周，临床疗效要比用泼尼松好

 ◇  副作用或者毒性作用：总体安全

   √ 头痛、腹痛但并不常见

   √ 出现发热、恶心/呕吐

   √ 输血寒战

   √ 过敏反应（特别是IgA缺乏患者）；

   √ 理论上感染暴露的风险（储存血制品）HIV、肝炎、梅毒等

一线治疗-3. 抗D免疫球蛋白

仅用于Rh+且没有脾脏切除者

 ◇  剂量：250U/kg(50-75μg/kg),IV 大于30分钟 ， （输注后8h内检测溶血的发生）

 ◇  临床反应：血小板数目24-48小时内上升，一周达到高峰，作用大概持续3周

 ◇  应用抗D 和IVIG 两组进行回顾性分析：早期临床治疗中,用抗D 要比用IVIG好

 ◇  作用机制：网状内皮细胞上Fc受体下调；亚临床免疫介导的溶贫产生和Fc受体竞争

 ◇  副作用或者毒性作用：

      头痛、发热、寒战；肌痛；

      60%有血管内溶血风险

      肾衰及多脏器衰竭风险；

      不能使用于伴发自身免疫性溶血患者、

      EVAN’S综合征或贫血患者

一线治疗-4.糖皮质激素

 ◇  剂量：

              强的松1-2mg/kg.d,Bid.

              至少维持1-2周 

              然后逐渐减量

 ◇  作用机制：

             免疫抑制 

             干扰抗体产生

             通过巨噬细胞损伤抗体包被的血小板清除

             脾功能损伤等

 ◇  临床反应：

由于激素容易有效抑制白血病细胞以及会掩盖以血小板减少为孤立表现的白血病，所以临床医生一般在激素治疗前进行骨髓穿刺检查；

 ◇  副作用或者毒性作用：

 ◇  高血压；情绪障碍；肌痛；体重增加，柯兴氏征胰岛素耐受，高血糖；股骨头坏死；白内障；皮肤条纹等

4-2 二线治疗

二线治疗-1. 观察和等待

 ◇  观察和等待（Watch and Wait）

 ◇  仅仅有血小板减少预防措施

 ◇  剂量：N/A

 ◇  作用机制：自限性疾病

 ◇  临床反应：

   √ 症状和血小板数目期望还可能自发性恢复

 ◇  副作用或者毒性作用：

   √ 症状持续（包括瘀斑、紫癜和粘膜出血等）

二线治疗-2. 美罗华

 ◇  剂量：每周一次输注375mg/m2,连续4周

 ◇  作用机制：

   √ 嵌合型单抗靶向结合成熟B细胞制造免疫球蛋白

   √ 目标是消灭制造抗血小板抗体的血浆细胞克隆

   √ 是复发或者慢性ITP很好的二线治疗方法

 ◇  临床反应：

   √ 反应时间大不一样，经常延迟反应，数周至数月

 ◇  副作用或者毒性作用：

   √ 高敏感反应；输注反应；乙肝再激活；进展性多灶性遗传性脑白质病；肺毒性

 ◇  2006年Bennett等报道,

            美国10个治疗中心36 例入组

            9 ～12 周缓解11 例(31% ,3 例复发) 

            12 周后2 例缓解,总缓解率38. 9%

 ◇  2005年Taube报道

            24 例年龄在2～19 岁的慢性ITP患儿

            50%以上有效，作用维持4～30 个月

 ◇  2012年Liang分析近年文献报道，

            323例完全反应率39%，反应率68%

            中位反应时间12.8月 副反应91%轻到中度

二线治疗-3. 脾脏切除

 ◇  脾脏全切，通常给予先行处理提高血小板

 ◇  作用机制: 外科切除ITP中抗体结合清除血小板的主要器官脾脏

 ◇  临床反应：

   √ 通常血小板迅速上升；多数患儿脾切后会储存足够的血小板数；一些患儿脾切后会复发

 ◇  副作用：慢性感染风险（特别是封装细菌，例如肺炎球菌、奈瑟氏菌属和嗜血杆菌），给予预防免疫接种；慢性血栓风险和肺栓塞风险。

脾切除后ITP患者维持缓解的时间?

英国皇家学院35 年间,38 例患者脾切术随访2年后,结果76 %的患者血小板数到正常。

    ---疗效佳---值得推荐

Wang报道149例脾脏切除，近期有效率67.1%;远期有效率下降;近期有效患者30. 9%复发

  ---高复发率---切脾是否值得

脾切除术并发症发生率及病死率?

 ◇  切脾相关死亡率

    Kojouri等回顾文献:

    腹腔镜手术0. 2%、开腹死亡率1% 

    死亡原因：术后出血、心血管系统疾病、感染、血栓、胰腺炎等

 ◇  ITP的相关死亡率

    Iyori等对ITP患儿16年随访性问卷调查

    颅内出血发生率仅0. 52%

英国儿科血液组切脾标准

 ◇  血小板持续减低

 ◇  距初次诊断后> 6个月,最好> 12个月,除非有严重的出血可在< 6 个月进行。

 ◇  ASH 也提出相似标准

日本儿童ITP工作组2004年切脾标准

儿童切脾时需要明确的问题

 ◇  ITP有自发缓解倾向

 ◇  IV IG和抗D的应用可迅速提高血小板数量会帮助患者渡过危险期

 ◇  脾切除是创伤性的外科手术,切脾后发生致死性败血症机会增加

 ◇  切脾后的免疫接种、卫生教育、抗生素预防以及免疫功能的评价、病人生活质量如何等问题

二线治疗-4. 大剂量激素

 ◇  剂量： 

   √ 大剂量DEX冲击用于慢性或难治性ITP

   √ 成人40mg/m2/d；    儿童20mg/m2/d

   √ 连续4天，每28天重复，共6个循环

   √ 或者强的松4mg/kg.d,   tid. 连续4天

 ◇  作用机制：

   √ 免疫抑制；干扰抗体产生；

   √ 通过巨噬细胞损伤抗体包被的血小板清除；

   √ 脾功能损伤

 ◇  临床反应：

   √ 在激素治疗前必须进行骨髓穿刺检查

 ◇  副作用或者毒性作用：

   √ 高血压；情绪障碍；肌痛；

   √ 体重增加，柯兴氏征

   √ 胰岛素耐受，高血糖；

   √ 股骨头坏死；白内障；皮肤条纹等

 ◇  2003年Cheng等大剂量地塞米松: 

     有效率达85% ,长期缓解率40%

 ◇  欧美权威学者推荐为成人慢性ITP的初始一线治疗

 ◇  儿童不良反应大,偶有作为二线治疗报道

二线治疗-5. 免疫抑制剂等

 ◇  免疫抑制剂：

     √ 他克莫司（Tacrolimus）

     √  雷帕霉素（Sirolimus）

     √  环孢素

 ◇  化疗：CTX,6-MP,VCR及其他

 ◇  作用机制：免疫抑制

 ◇  临床反应：反应不同

 ◇  毒性反应：每种药物毒副反应不同

二线治疗-5. 新 药

 ◇  血小板生成素激动剂：

     √  罗米司亭（Romiplostim）

     √  艾屈波帕（eltrombopag）

 ◇  重组血小板生成素（rhTPO)    

 ◇  血小板生成蛋白：AMG531

 ◇  作用机制：

     √  激活巨核细胞表面血小板生成素受体

     √  刺激骨髓血小板产生

罗米司亭、艾曲波帕作用机制

法国一项成人研究发现：

       罗米司亭使74%患者血小板升至5万以上

       65%患者观察两年持续有效

重组血小板生成素（rhTPO)

 ◇  用法：rhTPO 300U/Kg/dX14d

 ◇  入选：病例25例  丙球、激素无效

 ◇  疗效：总有效率76% ( 完全缓解44%  缓解32%)

 ◇  起效时间：4d(1-11d)

 ◇  副作用：2例;  停用后血小板下降

英国：出血情况不同年代变化趋势

英国：治疗方式不同年代变化趋势

美国血液病协会2011年ITP循证指南

社会心理

 ◇  美国和加拿大学者应用HRQL ( health - related quality of life)来评价治疗效果和出血危险影响及药物不良反应,帮助医师选择治疗药物

 ◇  儿童ITP患者生活质量评分表( ITP - QoL)

 ◇  对ITP患者,尤其是慢性患者

    建议如果血小板> 30 ×109 /L则可以参加正常的非激烈对抗性活动,避免了由于血小板减少而造成的生活质量的下降

要点

掌握小儿免疫性血小板减少性紫癜

 ◇  临床表现

 ◇  诊断

 ◇  治疗原则

“ITP是简单但又复杂的疾病, 

    ITP看似简单但也难控制”

             ------  James B Bussel