急性白血病

(Acute leukemia)

定义

急性白血病是由于某些致病因子作用与骨髓，引起某一系统造血细胞过度增生，进入血流并侵犯各组织器官，正常骨髓造血受到抑制，引起一系列临床表现的恶性增生性疾病，儿童期最常见的恶性肿瘤。

发热、贫血、出血、感染、组织侵犯 

分类

 ◇  急性淋巴细胞白血病（ALL)70%

 ◇  急性非淋巴细胞白血病（AML)30%

 ◇  其他：低增生性、浆细胞性白血病等

流行病学

 ◇  年发病率2/10万-5/10万

 ◇  我国3/10万-4/10万

 ◇  2-7岁居多

 ◇  90%为AL

病因

 △  病毒因素

 △  化学因素

 △  放射因素

 △  遗传因素

分类和分型

细胞形态学（FAB)

 △  ALL-L1：小细胞为主

 △  ALL-L2：大小不一、大细胞为主

 △  ALL-L3：大小一致、大细胞为主

免疫学分型

 ◇  T-ALL: CD1,CD3，CD5，CD7，CD8， TdT阳性

 ◇  B-ALL: HLA-DR+, CD19+, CD10+, Cym, SmIg

 ◇  髓系标志My+-ALL:  CD13,CD33,CD14

细胞遗传学

 ◇  染色体数目异常：低二倍体、高二倍体

 ◇  染色体结构异常：易位、倒置

分子生物学

 ◇  免疫球蛋白重链IgH基因重排

 ◇  T细胞受体基因TCR重排

 ◇  ALL相关融合基因

费城染色体 t(9;22)(q34;q11)

 ◇  预后极差

 ◇  耐药

   √  抗凋亡

   √  增生

   √  表达多重耐药跨膜转运蛋白

 ◇  早期干细胞疾病

急性非淋巴细胞细胞白血病

 ◇  FAB分型：M0-M7

 ◇  免疫学分型：CD33,CD13,CD14,CD15,MPO，CD41,CD68

 ◇  细胞遗传学：t(8;21)t(15;17)等

临床表现和实验室检查

鉴别诊断

 ◇  再生障碍性贫血

 ◇  传染性单核细胞增生症

 ◇  类白血病反应等

预后因素

 ◇  初诊时年龄 & 白细胞数

   √  20% 病例> 50,000/μL--- 预后差

   √  <1 year and > 10 years--- 预后差

   √  <12 months ---预后最差.

 ◇  性别: 女孩 vs 男孩

 ◇  E种族: 

   √  ---非洲后裔- 预后差

   √   ---西班牙裔 –预后差?

 ◇  细胞遗传学因素: 

   √  高二倍体>50 染色体-预后好;

   √  低二倍体<45 染色体,假二倍体—预后差

   √  t(9;22); , t(4;11), t(1 ;19) –预后差

   √  t(12;21)---预后好, 16 to 18% of B-ALL 病例 

 ◇  DNA 指数:>1.16

 ◇  免疫分型: 

   √  T cell ALL---比B-ALL预后更差

   √  Mature B-ALL-方案不同

   √  My+-ALL: 有争议

 ◇  FAB : L3—预后欠佳; L1—预后好

t(9;22) ALL化疗效果差

 ◇  早期反应: 

   √  ---Day 8 外周血 or Day 29 骨髓反应

   √  ---MRD (微小残存病变) on day8 and 29

治疗原则-化疗综合治疗

 ◇  早期诊断早期治疗

 ◇  分类分型选取化疗方案

 ◇  早期强烈、分阶段化疗

 ◇  长期治疗、多药交替、全程治疗

 ◇  CNS、髓外AL治疗

 ◇  支持治疗、防治并发症

治疗原则-一般治疗

 ◇  防治感染

 ◇  输血

 ◇  集落刺激因子

 ◇  高尿酸血症等并发症防治

 ◇  营养护理等

治疗原则-化疗

 ◇  诱导缓解期:  VDLP

 ◇  巩固治疗期:  CAM

 ◇  髓外白血病预防:HD MTX

 ◇  维持和加强治疗:MM VP

 ◇  髓外白血病治疗 

 ◇  CNS白血病：鞘注IT、放疗

 ◇  TL白血病：切除、放疗

治疗原则-造血干细胞移植

 ◇  <10%患儿

 ◇  骨髓移植

 ◇  外周血干细胞移植

 ◇  脐血移植

 ◇  半相合骨髓移植

ALL治疗显著进步的原因

 ◇  有效地抗白血病联合药物化疗 

 ◇  中枢神经系统（CNS）预防治疗

 ◇  更细致的风险分层治疗

 ◇  支持治疗的进步：抗感染药、血制品、营养    

 ◇  支持等

 ◇  临床试验的进步

Advances in Treatment for Childhood COG SR-ALL

5-Year Event-Free Survival Rate

Outcomes from UKALL(UK)

Outcomes from St.Jude(USA)

急性非淋巴细胞白血病（AML)进展

AML预后因素

 ◇  临床特征：年龄>10岁和<1岁—预后不良

   √  高白细胞---预后不良

   √  APL早期使用ATRA---预后好

 ◇  细胞遗传学和分子生物学特征：70-80%

   √  预后不良—t(1;22);t(9;22);t(6;9);-5,del(5q);-7

   √  预后良好—t(8;21）；t(15;17);inv（16）

 ◇  治疗反应

   √  第一疗程结束骨髓幼稚细胞>15%，未达CR

   √  MRD检测阳性

AML化疗药物进展

 ◇  细胞毒药物：核苷类、蒽环类、拓扑异构酶抑制剂、HHT等多药联合

 ◇  诱导分化药物：ATRA、三氧化二砷治疗APL

 ◇  靶向治疗：靶向免疫治疗、激酶、信号分子抑制剂、蛋白酶抑制剂等

   √  CD33单抗---吉妥珠单抗—复发难治AML

 ◇  化疗方案优化：药物联合、强度时间加大等

AML化疗造血干细胞移植进展

 ◇  异基因造血干细胞移植

 ◇  诱导后重要的巩固疗法

 ◇  高危患儿优势明显

 ◇  中高危患儿CR1进行移植

 ◇  低危患儿CR2进行移植

儿童白血病中的其他靶向治疗与新药应用

 ◇  急淋 

   √  FLT3/Ras 途径

      *  Sorafenib索拉非尼

   √  JAK2

      *  Ruxolitinib - INCB018424 

 ◇  急非淋

   √  FLT3/Ras 途径

      *  Sorafenib索拉非尼

   √  基因表达调节 -染色质靶向

      *  Decitabine地西他滨

要点

 ◇  1、熟悉儿童白血病发病情况、种类及预后

 ◇  2、了解儿童急性淋巴细胞白血病的治疗原则

 ◇  3、了解儿童白血病的诊治进展