目的与要求：

◆ 掌握各类癫痫治疗用药的选择。

◆ 熟悉苯妥英钠、苯巴比妥、酰胺咪嗪和乙琥胺、丙戊酸钠及苯二氮卓类的作用特点。

重点、难点：

重点：苯妥英钠作用特点。

难点：各类癫痫治疗用药的选择

癫痫

1.定义

癫痫是由不同病因引起的一种慢性脑部疾病，其特点是由大脑神经元异常放电所引起的短暂的脑功能障碍，具有突然发作、反复发作的特点。

◆ 原发性：（病因未明）

◆ 继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。如图所示：

2.癫痫分类

（1）全面性发作（侵犯两半球）

强直阵挛、失神、肌阵挛、阵挛、强直、痉挛、失张力

（2）部分性发作（放电位于一侧半球局限部位）

单纯、复杂、部分性继发全面性

（3）不能分类的癫痫发作

抗癫痫药

抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。 

苯妥英钠（又名大仑丁）

1.体内过程

▶ 起效慢，一次给药后4-12小时血浆达峰浓度，连续服用的治疗量6~10天达稳态血浓。

▶ 个体差异大，吸收慢且不规则，制剂生物利用度显著不同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。

▶ 在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。不影响智力发育。

▶ 癫痫持续状态时课静脉注射给药。

2.作用机制

▶ 膜稳定作用（各种组织可兴奋膜：如中枢、外周神经元、心肌细胞）。阻止病灶放电向正常组织扩散（阻滞Na+通道，抑制Na+内流）

▶ 增强中枢GABA功能（抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生等）

3.临床应用

（1）抗癫痫全面强直阵挛（首选），单纯及复杂部分性、继发性全面发作和持续状态效好小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）

（2）治疗外周神经痛、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛（机理、膜稳定作用）

（3）抗心律失常室性，特别是强心苷中毒（首选）。 

4.不良反应及注意

（1）局部刺激：胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。

（2）牙龈增生：久用常见胶原代谢障碍，引起结缔组织增生所致。

（3）神经系统反应：主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药3~6个月可消退。

（4）过敏反应：药热、皮疹。偶见剥落皮炎红斑狼疮

（5）血液系统反应巨幼红细胞贫血，少数粒细胞血小板↓，再障。

（6）其他：加速维D代谢引起骨软化症肝功能损害妊娠致畸）

5.药物相互作用

本品血浆蛋白结合率高（90%），肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。 

卡马西平（Carbamazepine），又名酰胺咪嗪痛痉宁 

1.体内过程

（1）起效慢，一次给药后4-8小时血浆达峰浓度。

（2）个体差异大，吸收慢且不规则。 

（3）肝药酶诱导剂，加速自身代谢，3-4周t1/2缩短50%

2.作用机制

与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+、Ca++通透性，提高放电兴奋阈值，也可阻止放电扩散，提高脑内GABA浓度增强其抑制。

3.临床应用

（1）抗癫痫：对单纯及复杂部分性发作（首选） ，继发性强直阵挛，全面性发作中强直阵挛有效，对失神性发作无效。

（2）治疗中枢性疼痛症（三叉神经痛、舌咽神经痛）其疗效优于苯妥英纳

（3）对锂盐无效的躁狂症有效。

4.不良反应

头昏、眩晕、眼球震颤，共济失调，皮疹、粒细胞血小板减少。严重不良反应，有骨髓抑制、过敏反应（肝损伤）、心律失常等。有条件监测血浓，调整剂量。 严重心血管老年慎用，严重肝功能不全、妊娠初期禁用。

苯巴比妥

苯巴比妥由于化构含有苯基，选择性作用大脑皮层运动区而具有镇静催眠抗癫痫作用。对强直阵挛效好，对精神运动性发作，部分发作有效，但对失神发作无效。本品中枢抑制作用较强，可成瘾，不作长期维持用药。

扑米酮

 中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的强直阵挛发作，对失神发作无效。 

 1.不良反应常见有呕吐，故宜从小剂量开始，逐渐增量。还有嗜睡、共济失调等症状，偶见有巨细胞性贫血。 2.肝、肾功能不全者忌用。3.孕妇禁用。不宜与苯巴比妥合用。严重肝、肾功能不全者禁用。 

乙琥胺（ethosuximide）

失神性发作首选药，对其他癫痫无效，主要不良反应：粒细胞↓再障

丙戊酸钠（Sodium Valproate）

属广谱类抗癫痫药，尤对失神发作效好，但因有肝毒性，不作首选。

机制：抑制GABA代谢，增强GABA功能。

不良反应：食欲减退恶心呕吐，久可致肝损伤，，注意查肝功能，  致畸。

苯二氮卓类

地西泮    癫痫持久状态首选（iv）。

硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮（clonazepam）主要用于小发作，但引起嗜睡，不作首选

抗癫痫药物应用的一般原则

1.正确选药

正确选药来源于正确诊断。临床发作类型（症状特点、脑电图）

全身强直阵挛：苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、丙戊酸钠等

癫痫持续状态：地西泮首选（iv）、苯巴比妥

典型失神发作：乙琥胺、丙戊酸钠、硝西泮等。

复杂部分性性发作：苯妥英钠、卡马西平、扑米酮等

2.长期、规律用药

抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。

3.剂量个体化

抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达稳态血浓，故增量不宜太急。根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。

4.关于停药换药

癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。

5.关于毒副作用

大多数抗癫痫药物在长期应用中，可致粒细胞减少，注意定期查血相，有少数患者可出现过敏反应，肝、肾损伤等，在治疗过程中，要认真观察，及时处理。 

抗惊厥药

惊厥是各种原因引起的中枢过度兴奋的一种症状，表现全身骨骼肌不自主的强烈收缩（小儿高热、破伤风、癫痫大发作、药物中毒等）

常用药物：巴比妥类、水合氯醛、地西洋（iv）、硫酸镁（magnesium sulfate）

特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。

抗惊厥、降压的机理

①Mg++对抗Ca++肌松；②中枢作用

注意：①严格掌握剂量（滴注速度）；②严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等）；③备用Ca++剂，抢救

教材和参考书

教材：

《实用药理基础》张虹主编，化学工业出版社。 

参考书：

1.《药理学》七年制教材，杨世杰主编，人民卫生出版社。

2.《The pharmacological basis of therapeutics》，10th edition， edited by Goodman &Gilman，2001。

3．《Pharmacology》，4th edition，edited by Rang and Dale，1999。

思考题

1．苯妥英钠的临床用途有那些？

2．大发作、小发作、精神运动性发作、持续状态各应首选何药？