知识目标

◆ 掌握利多卡因、苯妥英钠、普罗帕酮、普萘洛尔的药理作用、临床应用、不良反应。

◆ 熟悉抗心律失常药的分类，奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮的作用特点、临床应用。

◆ 了解心律失常的发生机制。

◆ 学会分析处方的合理性，具备抗心律失常药用药咨询服务的能力

概念

1.心脏传导系统

心脏传导系统是由负责正常心电冲动形成与传导的特殊心肌细胞组成，包括窦房结、结间束、房室结、房室束、左右房室束支和浦肯野纤维。

2.正常心律

正常心律起源于窦房结，频率60次～100次/min，窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室。

心律正常时心脏协调而有规律收缩、舒张，顺利完成泵血功能

3.心律失常

心律失常是指心动节律或频率的异常。可分为：

▶ 缓慢型：窦性心动过缓、传导阻滞等，常用阿托品、异丙肾上腺素等药物治疗。阿托品阻断窦房结M-R→解除了迷走神经对心脏的抑制作用→心率加快。

▶ 快速型：比较复杂，房性早搏（房早）、心房纤颤（房颤）、心房扑动（房扑）、阵发性室上性心动过速（阵发性室上速）、室性早搏（室早）、室性心动过速（室速）、心室颤动（室颤）等。

临床上以快速型心律失常最为常见，因此本节重点介绍治疗快速型心律失常的药物。

心律失常的电生理基础

首先认识一下心肌细胞，分为两类：

（一）心肌细胞的分类

1.工作细胞（具体干活儿的）：包括心房肌、心室肌，主要起机械收缩作用，并具有兴奋性及传导性。

2.自律细胞（高管和中层）：具有自动产生节律性兴奋的能力（自律性），也具有兴奋性和传导性。这些特殊分化的心肌细胞同时组成了心脏特殊的传导系统，包括窦房结、结间束、房室结、房室束、左右房室束支和浦肯野纤维。

心律失常与心肌电生理紊乱密切相关，而心肌膜电位所反应的电生理变化又是离子转运的表现。

（二）心肌细胞的跨膜电位

1.静息电位：是指心肌细胞处于静息状态时，存在于细胞膜内外两侧的电位差。在静息状态下，膜主要对K+通透性较大，通过K+外流达到K+的平衡电位，即形成静息电位。心肌细胞的静息电位值约-90mv。

2.动作电位：心肌细胞兴奋时，发生去极化和复极化，膜电位升高，达到阈电位水平即爆发动作电位。

以心室肌为例，整个动作电位可分为5个时期：

▶ 0期（0相，去极化期）：Na+快速内流形成的，构成了动作电位的上升支，0期上升速度的快慢决定了心脏冲动的传导速度 。

▶ 1期（1相，快速复极初期）：由K+短暂外流形成

▶ 2期（2相，缓慢复极期，平台期）：是心室肌细胞动作电位的主要特征。主要是由Ca2+内流和K+外流形成。

▶ 3期（3相，快速复极末期）：由K+快速外流形成。 

▶ 4期（4相，静息期或恢复期）：膜电位稳定于RP水平。  通过Na+－K+泵的活动，细胞泵出Na+而摄入K+，并有Ca++－Na+交换，以恢复静息时的细胞膜内外两侧离子分布。心肌自律细胞在达到最大舒张电位后，便自动缓慢除极，膜电位值上升，当达到阈电位水平时，再次产生动作电位。

（三）心肌细胞的跨膜电位

心肌细胞具有兴奋性、自律性、传导性和收缩性4个生理特性。其中兴奋性、自律性、传导性是以膜的生物电活动为基础的，又称电生理特性。

1.传导性：看0相

心肌细胞具有传导兴奋的能力称为传导性，动作电位0相除极化速率决定传导性，快反应自律细胞0相除极化是由Na+内流决定，慢反应自律细胞0相除极化是由Ca2+内流决定。因而阻滞Na+内流或Ca2+内流都可抑制传导。

2.自律性：看4相

心肌特殊传导系统的细胞即自律细胞在没有外来刺激的条件下，能自动地产生节律性兴奋的特性，称为自律性。自律细胞达4相最大舒张电位后，能缓慢自动除极，达阈电位后即发生动作电位。自律性与最大舒张电位、阈电位、4相自动除极速度有关。

 3.兴奋性：

心肌细胞具有对刺激产生兴奋的能力或特性，心肌在一次兴奋的时程内，兴奋性发生周期性变化。包括有效不应期、相对不应期和超常期。

（三）心律失常的发生机制

心律失常的发生与心肌细胞电活动异常密切相关。主要机制包括冲动形成异常、冲动传导障碍，或二者兼有所致。

1.冲动形成异常：窦房结的自律性最高，是心脏正常的起搏点。因此窦房结自律性异常、异位心律的形成，均会导致冲动形成的异常，出现心律失常。（即一把手出了问题）

2.冲动传导障碍：包括单纯性传导阻滞和折返激动。

①单纯性传导阻滞包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞。

②折返是指冲动传导通路折回原处而反复运行的现象，是快速性心律失常发生的重要机制之一。传导异常是产生折返的基本条件。

折返形成传导阻滞，如窦房阻滞、房室传导阻滞、室内传导阻滞等。（中层传达出了问题）单向阻滞可以简单理解为上面过不来，下面可以过去；而双向阻滞上下都过不来。因此，对心律失常的治疗，要减少异位起搏冲动，调节折返环路的传导性或有效不应期以消除折返。

抗心律失常的基本作用和分类

抗心律失常药通过改变传导速度、 降低心肌自律性，特别是异位节律点的自律性或消除折返而发挥抗心律失常作用。

（一）抗心律失常药的基本作用

1.降低自律性——减慢心率

（1）降低4相舒张去极化速度

（2）促进3相K+外流以增加最大舒张电位

（3）提高阈电位

2.消除折返激动

主要通过抑制传导或延长有效不应期（ERP）消除折返。如钠通道阻滞剂通过抑制Na+内流，降低膜反应性，减慢传导，使单向传导阻滞转为双向传导阻滞，消除折返激动，如奎尼丁；钙通道阻滞剂可减慢房室结的传导性，消除房室结折返；钠通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、钾通道阻滞剂还可以延长ERP而消除折返。

（二）抗心律失常药物分类

I类：钠通道阻滞药

（一）IA类：适度抑制Na+内流

1.奎尼丁，金鸡纳树皮中提取的生物碱。

【药理作用】

①降低自律性  抑制钠通道，减少4相Na+内流，使4相自动去极化速度减慢，降低自律性。在治疗剂量下奎尼丁对异位起搏点抑制作用比窦房结更明显，故有利于消除异位节律。

②减慢传导速度  抑制0相Na+内流，减慢0期去极化速度和幅度，减慢传导。

③延长有效不应期  减少2相Ca2+内流和3相K+外流，延长心房肌、心室肌和浦肯野纤维的ERP，减慢传导，使单向阻滞转变为双向阻滞，从而消除折返激动，发挥抗心律失常作用。

④其他作用  阻滞Ca2+内流，抑制心肌收缩力，使外周血管舒张。还有明显的阻断α受体和抗胆碱作用。

奎尼丁为全心抑制剂（抑制自律性、传导性、兴奋性和收缩性），是一种广谱抗心律失常药。

【临床应用】

适用于各种快速型心律失常，如房颤、房扑、室上性和室性心动过速的转复和预防。

【不良反应】

不良反应多，毒性较大，安全范围小。

①消化道反应：口服几乎完全吸收，∴有胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻等，多见于用药早期。

②心脏毒性：引起新的心律失常是最严重的不良反应，偶见奎尼丁晕厥或猝死。

临床已不用，作为抗心律失常药经典药物。

③金鸡纳反应：久用可引起耳鸣、听力减退、视力模糊、神志不清等。

④奎尼丁晕厥：发作时意识丧失、四肢抽搐、呼吸停止，称为“奎尼丁晕厥”。

2.普鲁卡因胺

普鲁卡因胺是局麻药普鲁卡因的衍生物，系广谱抗心律失常药。

【作用特点】

对房性心律失常如房颤、房扑的作用较奎尼丁弱，对室性心律失常的作用与奎尼丁相似而优于奎尼丁。

【临床应用】

主要用于室性心律失常的治疗，如室早、阵发性室性心动过速等。也可用于室上性心律失常，静脉注射给药适用抢救危急病人。　　

（二）IB类：轻度抑制Na+内流

1.利多卡因

既是一种常用的局麻药，又是安全有效的抗室性心律失常药，是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常的安全、高效、速效的药物。

【药理作用】

主要抑制心室肌和浦肯野纤维的Na+内流，对心房几乎无作用，还能促进K+外流。

①降低自律性  促进浦肯野纤维4相K+外流，减少Na+内流。 

②相对延长ERP  抑制2相少量Na+内流，促进3相K+外流，缩短APD及ERP，但APD缩短明显，相对延长ERP，有利于消除折返。

【对传导的影响】比较复杂，改变病变区传导速度 （改变=加快或减慢）

治疗量：对浦肯野纤维的传导无影响， 但在高血钾时能明显减慢传导，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞，取消折返；相反低血钾时用利多卡因能加快传导，有利于消除单向传导阻滞，终止折返。

【临床应用】

主要用于治疗各种室性心律失常，对室早、阵发性室速可作为首选药，对各种原因引起的室性心律失常及强心苷中毒和外科手术引起的室性心律失常均可应用。但对室上性心律失常效果较差。

【不良反应】

主要为中枢神经系统反应。轻度为头昏、兴奋、激动、嗜睡、眩晕、语言与吞咽困难；严重者可见感觉异常、视力模糊、定向障碍、肌肉抽搐，精神错乱、惊厥等。静注过快或剂量过大可引起低血压、传导阻滞及心动过缓。

2.苯妥英钠

苯妥英钠的电生理作用与利多卡因相似抑制Na+内流，促K+外流。是常用的抗癫痫药，因其能与强心苷竞争 Na+—K+—ATP酶，故已成为强心甙中毒所致的快速型室性心律失常的首选药。对强心甙中毒所致的室上性心律失常效果亦佳。

（三）IC类：明显阻滞钠通道，复极不变型

本类药物的钠通道阻滞作用强，对心肌的自律性及传导性均有较强的抑制作用，明显延长ERP，它们对室上性和室性心律失常均有效。

但临床研究表明，本类药物致心律失常作用明显，可明显增加心肌梗死后病人的死亡率，故除普罗帕酮在我国仍可用于严重的室性及室上性心律失常外，其它药少用（氟卡尼为美国为限制使用药，恩卡尼已停止生产）。

1.普罗帕酮

普罗帕酮（心律平）

【药理作用及临床应用】

本品属于广谱抗心律失常药，能明显阻滞Na+通道，降低心房、心室及浦肯野纤维0相去极化速度和幅度，减慢传导。延长APD和ERP，提高心肌细胞阈电位，降低自律性。

口服用于预防或治疗室性或室上性早搏和心动过速。静脉注射可终止阵发性室性或室上性心动过速和预激综合征伴室上性心动过速及电转复后室颤发作等。 

【不良反应】

常见：恶心、呕吐、口干、舌麻、头痛、眩晕等。还有心脏毒性，如房室传导阻滞、心动过缓等。　

II类：β受体阻断药

本类药物通过阻断心脏受体而发挥作用，高浓度有膜稳定作用。常用的药物有普萘洛尔、阿替洛尔和美托洛尔。

（一）普萘洛尔（心得安）：非选择性受体阻断药

1.药理作用：通过阻断β受体，使心脏活动抑制。

▶ 降低自律性：β受体兴奋明显增加4相去极化速度，使窦房结自律性增高，普萘洛尔可阻断此作用。

▶ 膜稳定作用：当血药浓度达到100ng/kg时即具有膜稳定作用，减慢房室结和浦肯野纤维的传导速度。　　

▶ 延长ERP：明显延长房室结ERP，消除由于房室结折返产生的室上性心动过速。

2.临床应用

主要用于室上性心律失常，如窦性心动过速、心房纤颤、心房扑动或阵发性室上性心动过速，尤其适用于交感神经亢进引起的心律失常，以及由运动、情绪激动、甲亢和嗜络细胞瘤所诱发的室性心律失常。对急性心梗患者，长期使用可减少心律失常的发生、缩小梗死范围、降低再梗死率和死亡率。

3.不良反应

▶ 可致窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、精神压抑、心衰等不良反应。病态窦房结综合症、重度窦性心动过缓、房室传导阻滞、 支气管哮喘的患者禁用。

▶ 有使用依赖性,突然停药，可产生反跳现象；

▶ 长期应用对脂质、糖代谢有不良影响，∴高血脂、高血糖患者禁用。

（二）阿替洛尔、美托洛尔

1.长效的选择性的1受体阻断药，无膜稳定作用。对心脏1的药理作用同普萘洛尔；

2.缺乏内在交感活性，对2受体阻断作用较弱，故增加呼吸道阻力作用轻，可慎用于哮喘病人；

3.对脂质、糖代谢影响小,可用于高血脂、糖尿病患者。

4.临床上主要用于室性、室上性心律失常。尤其适用于高血压、冠心病伴有快速性心律失常的患者。

不良反应较少。

III类：延长动作电位时程药

本类药物又称钾通道阻滞剂，能够抑制K+通道，减少K+外流，明显延长心房肌、心室肌和浦肯野纤维的ADP和ERP。常用药物有胺碘酮、索他洛尔、溴卞胺。

胺碘酮——全能！广谱抗心律失常药

【药理作用】

能阻滞Na+、Ca2+及K+3种通道，还有一定的非竞争性阻断α及β受体作用。

（1）降低自律性和减慢传导  阻滞K+通道、Ca2+通道、Na+通道，降低窦房结、房室结、浦肯野纤维的自律性。

（2）延长ERP  长期口服能明显延长心房肌、心室肌和浦肯野纤维的ADP和ERP，主要与其阻滞K+通道有关。

（3）其他：扩张冠脉，增加心肌供血；扩张外周血管，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量和保护缺血心肌等作用。

【临床应用】 用于各种室上性和室性心律失常

（1）对阵发性房扑、房颤及室上性心动过速效果较好，适用于传统药物治疗无效的室上性心律失常。

（2）对室性心律失常，如早搏、室性心动过速疗效可达80%左右。

（3）对预激综合征合并房颤或室性心动过速其疗效可达90%以上。

【不良反应】

（1）一般不良反应：恶心、呕吐、嗜睡、头痛等。 

（2）因含碘长期服用可引起甲状腺功能紊乱、震颤、角膜碘微粒沉淀。

（3）严重不良反应：罕见，致死性肺毒性和肝毒性，如间质性肺炎、肺纤维化、肝炎等。

（4）心脏毒性：窦性心动过缓极为常见,也可出现严重心动过缓、房室传导阻滞、Q-T间期延长综合症等。

【胺碘酮用药注意事项】

▶ 避免与Ca2+通道阻滞药、β-受体阻滞药合用，以避免心动过缓、房室传导阻滞、心脏抑制等加重；

▶ Q-T间期延长，定期复查ECG； Q-T间期≥0.44秒，停药；

▶ 禁用于：病态窦房结综合症，Q-T间期延长综合症，房室传导阻滞，甲状腺功能障碍，碘过敏等。

IV类：钙通道阻滞药

通过阻滞钙通道，抑制依赖Ca2+内流的慢反应细胞的电生理活动，常用药物药物维拉帕米、地尔硫  。

维拉帕米 （异搏定、戊脉安）

【维拉帕米药理作用】

阻滞心肌细胞膜Ca2+通道，抑制Ca2+ 内流；主要作用于窦房结、房室结。

（1）降低自律性  选择性阻滞钙通道，抑制Ca2+内流，抑制慢反应细胞（窦房结、房室结）4相缓慢去极化，使自律性降低，心率减慢；

（2）减慢传导  降低动作电位0相去极化速度和幅度，减慢窦房结、房室结传导。终止房室结的折返激动，防止房扑、房颤引起的心室率过快。

（3）延长慢反应细胞的ERP：对房室结、浦肯野纤维作用明显。 

【维拉帕米临床应用】

（1）对室上性和房室结折返引起的心律失常效果好。

（2）是治疗阵发性室上性心动过速首选药，对房扑、房颤、急性心肌梗死、心肌缺血及强心苷中毒引起的室性早搏也有效。

（3）还可用于伴有冠心病或高血压患者。

【维拉帕米不良反应】

（1）可出现恶心、呕吐、便秘、头痛、眩晕、面部潮红等。

（2）静注过快或剂量过大，可引起心动过缓、血压下降，甚至窦性停搏。故应避免与β受体阻断药合用。

对房或房颤合并预激综合征、病态窦房结综合症、心力衰竭，Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞，心源性休克者禁用，以免加重心脏抑制。

小结抗心律失常药的应用

选用抗心律失常药应考虑多种因素，包括心律失常的类别、患者病情轻重、心功能状态、所选药物的作用与不良反应。

用药原则

1.先单独用药，病情未控制再联合用药；

2.以最小剂量取得满意的治疗效果；

3.先考虑降低危险性，再考虑缓解症状；

4.充分注意药物的不良反应及致心律失常的作用。

抗心律失常药物选择

1.窦性心动过速  首先针对病因治疗，需要选用β受体阻断药或维拉帕米，有心功能不全者首选洋地黄制剂。

2.房颤或房扑  转律用奎尼丁（宜先给强心苷）、胺碘酮，减慢心室率用β受体阻断药；预防复发用奎尼丁。

3.房早  一般不需药物治疗，若频繁发作，可选用β受体阻断药、维拉帕米、Ⅰ类抗心律失常药、胺碘酮。   

4.阵发性室上性心动过速  急性发作首选维拉帕米，亦可用β受体阻断药、胺碘酮、普罗帕酮。慢性或预防发作可选用洋地黄制剂、奎尼丁。

5.室早  可选用美西律、胺碘酮、普鲁卡因胺。急性心梗引起的宜用利多卡因，强心苷中毒者宜用苯妥英钠，交感神经亢进者宜用β受体阻断药、有器质性心脏病宜用胺碘酮。

6.阵发性室性心动过速  可选用利多卡因、普鲁卡因胺、胺碘酮。

7.室颤  转律可选用利多卡因、普鲁卡因胺和胺碘酮。