知识目标

◆ 掌握强心苷的药理作用、作用机理、临床应用、主要不良反应及其防治。

◆ 熟悉β受体阻断药、ACEI、利尿药、 非苷类正性肌力药的作用特点和临床应用 

◆ 了解其他正性肌力药的作用特点和临床应用

◆ 学会分析处方的合理性，具备抗慢性心功能不全药用药咨询的能力。

慢性心功能不全chronic heart failure（ CHF）

慢性心功能不全是一组心脏泵血功能不全的复杂综合症。CHF的患者大多有各器官阻性充血（或瘀血）的表现,因而又称为充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF），是由多种病因导致的心脏舒缩功能障碍，使心输出量不能满足机体代谢的需要，以肺循环和（或）体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征。CHF是一种致命性的疾病，5年的平均生存率仅约50%。

发病机理

CHF药物治疗目标

现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，重构，改善预后，延长寿命，降低病死率和提高生活质量。

抗慢性心功能不全药是一类能增强心肌收缩力或减轻心脏前、后负荷，从而增加心输出量的药物。

抗慢性心功能不全的药物分类

目前临床上推荐使用的药物主要有：

1.正性肌力药：分为强心苷类药（如地高辛等）和非强心苷类，后者又包括β受体激动药（如多巴酚丁胺等）和磷酸二酯酶抑制药（如氨力农、米力农）。

2.降低心脏负荷药：包括利尿药（如噻嗪类等）、钙通道阻滞药（如氨氯地平）和其他血管扩张药（如硝普钠等）。

3.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和AT1受体阻断药（ARB）：卡托普利、氯沙坦等。

4.β受体阻断药：普萘洛尔、卡维地洛等。

一、正性肌力药

（一）强心苷类（洋地黄类）

强心苷是一类作用于心脏，具有增强心肌收缩性力的苷类化合物。因其来源于紫花洋地黄和毛花洋地黄等植物，故又称洋地黄类药物。临床上常用的药物有长效制剂洋地黄毒苷、中效制剂地高辛、短效制剂毛花苷丙和毒毛花苷K。

强心苷作为传统的正性肌力药物，其正性肌力作用虽弱，但不产生耐药性，是正性肌力药物中唯一能保持左室射血分数持续增加的药物。

1.药理作用

▶ 正性肌力作用：强心苷对心脏有高度选择性，尤其对衰竭的心脏作用明显，表现为增强心肌收缩力，增加心输出量，从而改善心衰症状。

▶ 负性频率：一方面直接兴奋迷走神经减慢窦性心率；另一方面增强心肌收缩力，增加心输出量，反射性降低交感神经活性，从而减慢心率。

▶ 负性传导：兴奋迷走神经

▶ 其他作用：利尿、扩张血管

2.作用机制

通过抑制衰竭心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶→细胞内Na+水平↑→促进Na+-Ca2+交换，提高细胞内Ca2+   水平，从而发挥正性肌力作用。

3.临床应用

（1）CHF：主要用于以收缩功能障碍为主的心力衰竭，强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异。

①伴有房颤及心室率快：疗效最好

②继发于心瓣膜病、冠心病、高血压：疗效较好 

③继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏：疗效较差

④继发于肺心病、活动性心肌炎（如风湿活动期）、严重心肌损害：疗效差

⑤伴有机械性阻塞(缩窄性心包炎、高度二尖瓣狭窄、心包积液）几乎无效。

（2）心律失常

①心房纤颤（房颤）

   强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→心室率↓→改   善心室泵血→心输出量↑，但不能消除房颤。

②心房扑动（房扑）：最有效的药物

   强心苷→↓心房ERP→房扑变房颤→心室率↓；

③阵发性室上性心动过速：静注常常有效

4.不良反应

安全范围小，一般治疗剂量接近中毒剂量的60%。

（1）胃肠道反应：最常见，是中毒的早期信号。如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。应注意与CHF未控制造成的心脏淤血的症状相区别

（2）CNS反应：眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄等；视觉障碍（黄视、绿视、视物模糊等）为严重中毒的信号，出现视觉障碍是强心苷停药的指征。

（3）心脏毒性：是最危险的毒性反应，出现各种心律失常。如快速型的室性早搏、二联律、三联律，严重时可发展为室性心动过速甚至心室颤动（与细胞内K+的丢失有关）；房室传导阻滞、窦性心动过缓等。

5.中毒救治

（1）轻度中毒立即停用强心苷和排钾利尿药即可。

（2）快速性心律失常者如血钾浓度低则可用静脉补钾；血钾不低首选苯妥英钠，或利多卡因；

（3）有房室传导阻滞、窦性心动过缓者可静脉注射阿托品。    

（4）对于危及生命的极严重中毒可用地高辛抗体Fab片段治疗效果显著。

（二）非苷类正性肌力药

1.β-受体激动剂：多巴酚丁胺

短期使用改善症状，不宜常规长期治疗。

作用特点：主要通过激动心脏β1受体，增强心肌收缩力，使心输出量增加，改善心衰症状。但不降低心衰患者的死亡率，并且使心率加快，心肌耗氧量增加，容易诱发心律失常，不宜用作常规治疗。

临床应用：主要用于强心苷效果不佳的难治性心力衰竭、心梗或心脏手术后并发的心力衰竭患者，更适合于伴有心率减慢或传导阻滞的心衰患者。

2.磷酸二酯酶抑制药：米力农

作用特点：主要通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ（PDE-Ⅲ）的活性，升高细胞内cAMP（环磷酸腺苷）水平，产生正性肌力和扩张血管作用。

临床应用：为严重CHF患者短期静脉给药的首选的正性肌力药，尤其是对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者更为适宜。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。故仅供短期静脉给药治疗急性心衰时使用。 

二、拮抗代偿药物

（一）β受体阻断药

大量临床实践证明，β受体阻断药可以改善心衰患者的症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率且不良反应少，目前已被推荐为治疗CHF的常规用药。

1.作用特点

通过阻断β受体，抑制心肌收缩力，减慢心率，降低心肌耗氧量，抗心肌缺血，抗心律失常，防止和逆转心肌重构，改善心力衰竭患者的心功能，减少猝死的发生。

2.临床应用

适用于缺血性心肌病、高血压性心脏病及扩张型心肌病者所导致的CHF，对扩张型心肌病所导致的CHF尤为适宜。

3.用药注意

①应从小剂量开始，一般低于最终目标剂量的1/10，逐渐增加至使患者能够耐受但不至于引起心衰的剂量并维持治疗，如果开始剂量偏大将导致心衰加重。②治疗前和治疗期间患者必须体重恒定，已无明显液体潴留，即利尿剂已维持在最合适剂量。如患者有体液不足，易产生低血压；如有液体潴留，则有心力衰竭恶化的风险。③确定剂量：用药后清晨静息心率一般不低于55次/分。

4.临床常用的治疗CHF的βR阻断药

（二）肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统抑制药

肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统的激活是心肌重塑、心衰进展的重要因素，ACEI、ARB和醛固酮受体阻断剂，不仅能缓解心衰症状，长期应用还能降低心衰患者的病死率，改善预后，目前已经广泛用于心衰的治疗。

1.ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂）

抑制血管紧张素转化酶，减少AngⅡ的生成，AngⅡ是促进心肌细胞增生的主要因素，因此能有效地防止和逆转心肌重构；抑制缓激肽的降解，缓激肽具有扩血管、降低外周阻力、减轻心脏负荷。

常用的药物有卡托普利、依那普利、雷米普利、贝那普利等。常与利尿药、地高辛合用，是治疗心衰的基础药物。除非有禁忌，一般慢性心衰患者均宜常规长期应用ACEI。

2.ARB（血管紧张素Ⅱ受体阻断剂）

直接阻断AngⅡ受体，对抗AngⅡ的缩血管及促进心血管重构的作用，能预防及逆转心血管的重构。

抗心衰作用与ACEI相似，但不增加缓激肽水平，故不易引起咳嗽、血管神经性水肿等副作用，常用于不能耐受ACEI的心衰患者。

常用的药物有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等

3.醛固酮受体阻断剂：螺内酯

虽然利尿作用弱，但能拮抗RAAS所导致的有醛固酮增多，抑制心肌重构，改善心衰患者的远期预后。临床研究表明，在常规治疗基础上加用螺内酯可改善心衰临床症状，降低死亡率，与ACEI合用效果更佳。

三、拮抗代偿药物

常用的有利尿药和血管扩张药。

（一）利尿药

利尿药是心力衰竭治疗中改善症状的基石，是唯一能够控制体液潴留的药物，但不能作为单一治疗。

利尿药通过促进钠、水排泄，减少血容量，减轻心脏负荷，消除或缓解静脉充血所导致的肺水肿和外周水肿，疗效确切。大多与地高辛、ACEI等其他抗心衰药联合使用。

利尿药的适量应用至关重要。轻度心衰患者从小剂量起始，逐渐加量，一般控制体重每天下降0.5-1kg直至干重，首选噻嗪类利尿药，常与保钾利尿药合用。主要副作用是电解质紊乱。

▶ 轻度CHF：常单用噻嗪类利尿药。

▶ 中度CHF：可用呋塞米或氢氯噻嗪与螺内酯合用。

▶ 严重CHF、CHF急性发作、急性肺水肿的患者：宜静脉给予呋塞米。应用排钾利尿药呋塞米或氢氯噻嗪的同时应注意补钾。保钾利尿药螺内酯虽然利尿作用弱，但与排钾利尿药合用可防止低血钾。

（二）血管扩张药

1.直接作用于血管平滑肌的药物

①主要扩张小动脉的药物：如肼屈嗪，作用于小动脉，降低心脏后负荷，增加心排血量，肾血流量增加较明显。因此对后负荷升高为主，心输出量明显减少者，宜用肼屈嗪，临床上主要用于肾功能不全或不耐受ACEI的心衰患者。                                        

②主要扩张小静脉的药物： 如硝酸酯类药，扩张小静脉，降低心脏负荷，明显减轻肺淤血症状；还能扩张冠脉，改善心肌供血。因此对前负荷升高为主，肺淤血明显者，宜用硝酸酯类。 

③扩张小动脉和小静脉的药物：如硝普钠，通过扩张小动脉和小静脉，迅速降低心脏前、后负荷，起效快。对于急性心梗及HBP所导致的危重心衰患者效果较好。多数患者，前、后负荷都有不同程度增高，则宜用硝普钠。 

一般地讲，CHF的患者，在常规应用强心甙合并利尿剂治疗后，若症状仍存在，可选用血管扩张药进行治疗。

2.α1受体阻断剂

▶ 酚妥拉明：直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，减轻心脏前、后负荷，缓解心衰；同时因血管扩张，血压下降，可反射性兴奋交感神经，促进NE的释放，引起心肌收缩力加强，心率加快，传导加速，心输出量增加。

▶ 哌唑嗪：为选择性α1受体阻断剂，不引起明显的反射性心率加快，也不增加肾素分泌。降低心脏前、后负荷。

此外，ACEI和钙通道阻滞剂也具有扩血管的作用。

四、心力衰竭治疗建议

美国纽约心脏病学会提出的心功能分级

临床通用的心功能分级，主要是根据患者自觉的活动能力来划分

Ⅰ级：患者有心脏病，但活动量不受限制，平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛。

Ⅱ级：心脏病患者的体力活动受到轻度限制，休息时无自觉症状，但平时一般活动下可出现上述症状。

Ⅲ级：心脏病患者体力活动明显受限，小于平时一般活动即引起上述的症状。

Ⅳ级：心脏病患者不能从事任何体力劳动。休息状态下也出现上述症状，体力活动后加重。 

CHF可按照心功能分级来选择治疗药物            

▶ 心功能Ⅰ级：控制危险因素；ARRS抑制剂。

▶ 心功能Ⅱ级：ARRS抑制剂；利尿剂；β-受体阻滞剂；地高辛用或不用。

▶ 心功能Ⅲ级：ARRS抑制剂；利尿剂；β-受体阻滞剂；地高辛。

▶ 心功能Ⅳ级：ARRS抑制剂；利尿剂；地高辛；醛固酮受体拮抗剂；病情稳定者，谨慎应用β-受体阻滞剂。

慢性心功能不全患者的处方分析

某男，66岁，因双下肢浮肿，胸闷，气急入院。诊断为慢性心功能不全。医生开出处方如下，分析是否合理用药。并说明原因

Rp：①地高辛片0.25mg×10片

Sig：0.25mg  Qd   

②氢氯噻嗪片25mg×30片

Sig：25mg  Tid 

处方分析：该处方不合理，因为氢氯噻嗪是排钾利尿药，虽然能促进水钠排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其所引起的肺水肿和外周水肿，但可引起低血钾，地高辛在低血钾时易引起中毒。

五、思考题

1.治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？

2.ACEI治疗心衰的机制如何？

3.简述强心苷正性肌力作用的机理。

4.试述强心苷的药理作用？

5.如何防治强心苷中毒？