第四节　Brugada综合征

一、定义

Brugada综合征(BrS)是以ECG上特征性的Brugada波，即右胸前V₁～V₃导联ST段穹窿型抬高为特征，伴致死性室性心律失常或心脏猝死或家族史，并具有遗传异质性的心脏电紊乱疾病(图42－6)。此临床现象于1992年由Brugada兄弟提出，2002年和2005年的欧美专家共识进一步明确了BrS的诊断标准。

二、临床特征

在BrS流行地区发病率为5/10 000，是除交通事故以外，40岁以下青年男性死亡的首因。因为BrS呈动态变化且常为隐匿性，因此BrS的人群实际发病率难以统计。男女发病率比为8～10∶1，有症状的Ⅰ型BrS女性患者ECG的表现率、程序刺激诱发室速的发生率及ST段抬高的程度均较男性低。男性较女性发生SCD的危险性高5倍。

(一)ECG特征　BrS右胸导联有三种复极图形(图42－7)，Ⅰ型的诊断标准为ST段穹隆样抬高≥0.2mV，伴T波倒置;Ⅱ型的诊断标准为ST段马鞍型抬高≥0.2mV或下斜形ST段抬高≥1mV，T波直立或双向;Ⅲ型诊断标准为ST段马鞍型或穹窿样抬高＜1mV。这三种类型可以在同一个患者中顺序出现或由Ic类钠通道阻滞药物(阿基吗啉1mg/kg，夫卡因2mg/kg，最大150mg)引发。尽管有作者提出，V₂～V₃导联位置提高一个肋间的诊断作用，但其敏感性和特异性不清。BrS ECG具有动态变化的特点，甚至呈现24h内变化。隐匿的或不典型的ECG表现可在应用钠通道阻滞剂、发热或迷走神经张力过高等情况下而变为典型Brugada ECG。同时应注意，Ⅰ型Brugada ECG对诊断BrS的过度放大作用，需牢记仅凭Ⅱ型Brugada ECG不能诊断BrS。据报道，女性患者的症状较男性更重，即表现为Ⅰ型Brugada ECG表现率低，ST段抬高较男性低。有症状患者Ⅱ和V₂导联QRS持续时间较无症状患者延长，故认为Ⅱ和V₂导联QRS持续时间具有危险分层的价值。

目前，BrS的诊断依据主要包括Ⅰ型Brugada ECG，加下列任何一个症状，如VF或多形性VT、SCD家族史(年龄＜45岁)、家族成员中有Ⅰ型ECG表现、心内电生理诱发VT或VF，而心脏结构正常，需注意不能单凭ECG上Brugada波诊断BrS。

(二)Brugada ECG与其他遗传性心律失常综合征ECG的重叠现象　除了常见合并一度房室传导阻滞外，据报道约20%以上的BrS患者出现室上性心律失常，包括房颤和WPW综合征。房颤是Brs患者最常见的房性心律失常，发生率为6%～53%。心房传导减慢和心房静止也与BrS相关，并发现P波持续时间延长患者易发生房颤和VF。近来报道已揭示，Brs与LQTs和SQTs这些遗传性室性心律失常并存的事实(图42－8)，并发现了这些疾病共存的致病基因。

三、鉴别诊断

Brugada波可被一些抗心律失常药物、发热、非心血管药物、及非药物因素激发或诱发，甚至还可发生于饱餐后，因此在诊断BrS前，需要排外各种可导致Brugada波的情况。

(一)正常人群中Brugada波的流行性　目前来自日本的最大的流行病学资料显示，正常人群Ⅰ型Brugada ECG发生率为0.12%～0.14%，Ⅱ型或Ⅲ型的发生率为0.7%。欧洲流行率分别为0.02%，南美和北美流行率分别为0.05%～0.09%，中东地区为0.22%。

(二)药物性因素　引起Brugada波的因素有药物性和非药物性。药物性因素见表42－2。

表42－2

(三)非药物因素　非药物性因素包括非典型右束支阻滞、左心室肥厚、早期复极化、急性心包炎、急性心肌缺血或梗死、肺栓塞、变异型心绞痛、主动脉夹层、各种中枢和自律神经系统异常、维生素B₁缺乏、高钾血症、高钙血症、致心律失常的右心室发育不良或右心室发育不良心肌病、低温、纵隔肿瘤压迫右心室流出道、心包积血、高热及心脏除颤后的ECG记录。尤其重要的是需要鉴别缺血性心脏病、ARVD、ERS及非BrS患者心电风暴除颤后的Brugada波。

1．缺血性心脏病　临床上累及右心室的急性心肌梗死或血管痉挛引起的ST段抬高与BrS难以鉴别，需结合心血管造影排除冠状动脉病变以辅助诊断BrS。

2．ARVD　ARVD患者因累积右心室心肌，可出现Brugada波，但其特征ECG是QRS波群后的Epilison波，结合心脏超声和MRI可以鉴别。

3．早期复极化综合征　早期复极化伴有临床表现时即为早期复极化综合征。早期复极化特点是:J点移位＞0.1mV，QRS－ST间的切迹，即J波，常出现在下壁和侧壁导联，伴有或不伴有ST段抬高与QRS波异常，T波通常直立，具有相关临床症状。当早期复极化伴有ST段抬高时，常给临床医生诊断带来困惑。近些年有零星报道显示，BrS的Brugada波可出现在肢体导联ST段抬高程度较BrS轻。动物模型观察发现，早期复极化和BrS图形可以相互转换。究竟BrS和早期复极化综合征是同一个疾病还是两个不同的临床综合征，需要将来的基础研究证实，临床专家达成共识才可定论。

四、致病基因和电生理机制

(一)致病基因　BrS呈常染色体显性遗传，但有2/3的患者呈散在发病。到目前为止已经发现7个BrS的致病基因(见表42－3)，分别是编码心脏钠离子通道α、β亚单位的SCN5a和SCN1b，钠通道调节因子GPD1L、编码钙通道的α、β亚单位的CACNA1C和CACNB2b，编码I_to通道的KCNE3基因，编码I_kr通道的KCNH2基因。

表42－3　BrS遗传学特征

(二)细胞和离子机制

1．BrS ECG细胞电生理基础　心肌楔型模型研究表明，1相复极末期激活离子流的再平衡，使右心室心外膜心肌细胞动作电位2相切迹加深，从而产生明显J波或者与BrS相关的ST段抬高。在较大的哺乳动物中，瞬时外向钾电流(I_to)介导的尖峰样和穹隆样的动作电位形态(也称为切迹)，只存在于心室外膜而非内膜，可产生跨膜电压梯度，在体表ECG上表现为J波。水平的ST段是由于动作电位平台期无明显跨膜电压梯度。病理状态下右心室动作电位切迹更为明显，导致跨膜电压梯度的增加，因此J波和J点的抬高更明显。如果心外膜动作电位复极总在心内膜之前，T波则表现为持续直立，从而产生马鞍型(saddle－back)ST段抬高。更深的切迹可能会伴随着心外膜动作电位的延长，从而使复极方向向着右心室外膜，跨膜电压梯度也发生倒转，从而产生穹窿样ST段抬高和T波倒置(covert－type)，这是BrS患者特征性ECG。心外膜动作电位激活延迟也可能导致T波倒置。

尽管典型BrS的ECG变化不是导致心律失常机制的必要条件，但是认为致心律失常机制是由于离子流平衡进一步偏移，导致右侧心外膜某些部位心肌动作电位平台期的消失。这个显著跨膜复极电位梯度的产生，形成了一个易损窗，室性期前收缩落在此窗口易导致折返性心律失常，即通过动作电位2相折返引起局部重新激动，导致配对间期非常短的室性期前收缩落在易损窗，促使一个环路折返形成而导致室速/室颤。动脉灌注右心室楔型模型及最近BrS右心室流出道外膜表面单相动作电位记录的研究结果均支持上述机制的设想。

2．BrS患者晚电位的细胞学基础　信号平均ECG描记图显示，BrS患者存在晚电位，尤其在右心室流出道的前壁。Nagase等在BrS患者右心室冠状动脉圆锥分支处置入一根导线记录右心室流出道前壁心外膜表面的信号，单极导管记录到了与信号平均ECG所描记到的晚电位相一致的延迟电位;同时发现，给予ⅠC类抗心律失常药后延迟的单极电位和ECG上的晚电位增强，且延迟至舒张期，从而揭示了BrS发生室速/室颤与动作电位2相折返有关。而晚电位一般认为是心肌延迟电活动的一种表现，就BrS而言，还存在着很多影响因素，特别是隐匿性2相折返(即不能诱发跨壁折返)也能形成延迟的单极电位以及SAECG上的晚电位。

BrS患者VF和猝死往往发生在夜间及静息时。交感迷走神经平衡周期的变异，激素分泌和其他一些代谢因素的昼夜节律是BrS夜间发生SCD的可能机制。

五、ECG在危险分层中的作用

危险分层的目的是鉴别出有猝死危险的患者，这是世界范围内研究的共同目的，也是争论的焦点。危险分层可根据临床症状、ECG、心内电生理和基因筛查来判别。BrS风险最高的依次是男性、可诱发VT/VF及自发性、特征性ST段抬高。

ECG指标有助于危险分层评估。S波宽度和ST段抬高程度，ST段抬高结合晚电位及QRS切迹可共同用于危险分层。还有V₂导联QRS延长或r－J间期≥90ms、Tp－Te间期和Tp－Te离散度增加、V₂导联QTc＞460ms、T波电交替(特别是使用钠通道阻滞剂后)、aVR导联R波等。

六、治疗

自90年代中期以来，对BrS的临床和诊断及基础特征研究有了很大的进展，但治疗却没有重大突破。目前，植入性心脏除颤器(ICD)仍是唯一有效的治疗措施，有关心脏起博、冷冻手术或消融等治疗也有报道。

药物治疗主要通过调节右心室心外膜早期动作电位电流的再平衡来减轻动作电位的切迹形成，修复动作电位平台期。已证实，胺碘酮和β受体阻滞剂无效。ⅠC类抗心律失常药物(如氟卡尼、普罗帕酮)和ⅠA类药(如普鲁卡因胺、丙吡胺)均为禁忌药物。但是，特异性ⅠA类药物奎尼丁和替地沙米因为它们可以阻滞Ⅰto而具有潜在治疗作用。异丙肾上腺素、磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂及我国中草药丹参成分紫草酸二甲酯具有消弱致BrS心律失常发生基质的作用。

对于BrS的治疗，需要适当的临床试验来评估所有这些药物的疗效以及起博器在治疗中的应用价值。同时，还需要进一步研究以评估射频消融或冷冻手术治疗方法的可行性。

图42－6　Brugada综合征患者室性期前收缩诱发多形性室速

图42－7　Brugada综合征右胸导联的三种复极图形

图42－8　Brs与L QTs和SQTs等遗传性室性心律失常并存，易发生恶性心律失常

21岁男性，曾有运动所致的心搏骤停