第五节　心肌M细胞

心肌M细胞又称心室壁中层细胞，其占心室肌细胞总数的30%～40%。在上世纪90年代，Moe发现心肌中层存在一种电生理特性十分特殊的细胞，因:①Middle:细胞位于心室肌的中层;②Moe:发现者自己的名字;③Masonic:发现者所在研究所的名称三项字头均为M，因而命名为M细胞。

近20年来，膜片钳技术的发展与应用、心脏外科和心脏移植手术的开展，人体的心肌细胞电生理学研究得到了飞速的发展;特别是基于心肌细胞离子流(离子通道)学的心肌细胞电生理学研究不断深入，对M细胞的发现与研究取得重大进展，从而为心律失常的发生机制及抗心律失常药物的作用开拓了新的理论。

一、M细胞的细胞学基础

既往人们一直认为，人的心室肌细胞在电生理特性上是均匀一致的，常作为合体细胞来看待，故对心肌细胞的电生理和药理研究都集中在心室肌浦肯野细胞方面。90年代，在动物和人体中发现的位于心室肌中层的M细胞存在着独特的动作电位形态、离子流、缺血耐受性和药理反应，从而提出了心室壁细胞异质性的概念，并认为心室壁含4种不同类型的心肌细胞，即心内膜细胞、心外膜细胞、M细胞和浦肯野细胞。M细胞占心室总体细胞的30%～40%，主要分布于心室游离壁外膜下和内膜下深层这一区域，包括室间隔、乳头肌和肌小梁。现已证实，M细胞区距心外膜表面1～5mm，距心内膜表面5～7mm，其内无浦肯野纤维存在(浦肯野纤维由内膜透入心肌深度仅不到2～3mm)。研究发现，心室传导系统的终末部分是通过复杂的浦肯野纤维网与心肌细胞相连接，但目前尚未发现解剖学或其他证据表明浦肯野纤维与M细胞有直接联系，同时指出M细胞所处的中层心肌在不同的动物具体界限也不清楚。研究表明，M细胞与心内膜细胞之间存在着明显的一个动作电位过渡区，这种渐行性过渡行为的心肌细胞称为过渡细胞或移行细胞。晚近的文献指出，移行细胞主要贯穿于M细胞区与心内膜、心外膜区之间，尤其与心内膜区之间有较宽的区域。形态学检查发现，M细胞具有心室肌工作细胞的T管(又称为横小管)和具有心室内传导细胞外形瘦长的特点，并证实这种结构与心肌细胞的收缩性和传导性有关。因此，这种具有心室肌细胞，又具有传导细胞形态学特点的M细胞是心室壁内的一个独特的细胞亚群。

二、M细胞电生理特性和形成机制

M细胞的电生理特性有别于心外膜、心内膜心肌细胞，具有以下的电生理特性:①动作电位曲线呈尖峰圆顶形(spide and domemorphology)，1、2时相间的切迹较心内膜明显，类似于心外膜心肌细胞的驼峰形态。②0位最大的长速率(Vmax)较心外膜细胞和心内膜细胞为快。③M细胞的动作电位时程(APD)较心外膜、心内膜心肌细胞的APD明显延长，且呈频率依赖性，在慢频率时APD急剧延长(比心内膜及心外膜的APD延长1～2倍)。④M细胞静息电位(RP)低于心外膜下和心内膜下细胞，因而，与心外膜细胞和心内膜细胞相比较，M细胞的传导速度快、有效不应期长和兴奋性低。⑤在延长APD的药物如索他洛尔等作用下，M细胞的APD延长更加明显，且易产生早期后除极(FAD)，而心外膜、心内膜心肌细胞不能产生到FAD。

图44－6　M细胞的电生理特点

M细胞的这些电生理特点与浦肯野细胞非常相似。但二者的根本区别在于M细胞无4相自动除极，即使在低钾情况和加用去甲肾上腺素时，也无自动除极。由此可见，M细胞在正常情况下无自律性。M细胞的传导速度介于浦肯野细胞(1～4m/s)和普通心肌细胞(0.4～0.6m/s)之间。正常时，心外膜复极结束最早，M细胞最晚，故动作电位时程心外膜心肌细胞最短，M细胞最长，心内膜心肌细胞介于二者之间。

目前认为，M细胞电生理特性形成的机制主要与离子流有关。在钾流方面，M细胞含有较强的瞬间外向钾电流(I_to)，故动作电位曲线呈尖峰圆顶状，貌似心外膜细胞，但不及心外膜细胞明显。M细胞完全复极结束出现在T波末了，故APD较心外膜细胞和心内膜细胞为长，且具有显著的慢频率依赖性和对某些药物(Ⅲ类抗心律失常药)不适当延长的特殊反应。在缓慢心率或某些药物的作用下，阻断了延迟整流钾电流(I_k)中的快激活成分(I_kr)，但不影响I_k中的慢激活成分，致复极时M细胞的外向电流进一步减少，APD延长更加明显。在钠流方面，有认为M细胞的APD延长晚期钠内流形成而导致M细胞平台延长的结果。而晚期钠内流的形成是M细胞在钠失活过程中，有一部分失活慢所致。由于M细胞APD显著延长，致使心室肌三维结构的跨壁复极离散度增大，而产生FAD，局部早期后除极可引起触发活动导致室速或室颤，尤易诱发尖端扭转型室速。由于早期后除极起源于M细胞，必须造成三维心肌电异质性增加，激动可以在三层心肌之间形成壁内折返，从而诱发折返性心律失常。由于该折返发生与复极2相平台丢失有关，故称2相折返。总之，M细胞显著的APD频率关系的机制是十分复杂的。除了与上述相关外，还涉及Ca²⁺内向流，Na⁺－K⁺泵流、Na⁺－Ca²⁺外向流和缓慢失常Na⁺窗流的相互作用等。

三、M细胞的心电图变化与心律失常

M细胞dome样电位及APD延长，在常规心电图表现为R波终末切迹及J波、Q－T间期延长、U波以及药物(如奎尼丁)诱发的尖端扭转性室速(TdP)。J波、U波及Q－T间期延长常在心动过缓时见到，易被某些药物加重并诱发早期和(或)延迟后除极。

(一)M细胞与J波产生　J波是QRS终末部分的低振幅小波，其在低温和高钙等情况时易于出现。新近发现，某些疾病及病症可能产生J波，而J波的出现可能诱发恶性室性心律失常已被证实;其发生机制除与心外膜细胞关系密切外，还可能与M细胞的作用有关。有研究观察，在低温和高钙时心外膜细胞和M细胞的动作电位的尖峰圆顶形和1、2相之间切迹变得更为明显，与心电图J点上升和出现明显的J波相一致，而心内膜细胞的动作电位仅有轻度改变。这提示不同心肌细胞在复极早期产生的心室差力可能对J波的出现起一定的作用。目前认为，心外膜和M层心肌细胞在复极过程中可使2相平台期缩短或消失，使3相快速复极波提前出现，这种早复极可使动作电位时程缩短40%～60%，引起相应部位ST段抬高。由于动作电位的平台期丢失区和正常区出现显著的跨壁复极电压梯度增大(或称复极离散)，导致了折返性室性心律失常的发生。

(二)M细胞与U波形成　心电图上明显的U波常见于心动过缓，应用延长动作电位和诱发早期后除极的药物如索他洛尔，常可以使其变得更加明显，并且引起严重的心律失常。U波的发生机制目前尚未明了，有认为是由浦肯野纤维产生早期后除极和延迟后除极的结果。但研究表明，由于浦肯野纤维数量较少，其复极电流弱不足以形成有一定幅度的U波，因此有可能存在另外一类心肌细胞产生此种变化。近年来由于M细胞被发现，许多学者认为M细胞产生U波起源的可能性最大，并认为T波是大部分心室肌的复极波，而U波是M细胞复极延迟形成的结果。其依据是:①M细胞的APD长于其他心肌细胞，与心电图出现U波的时间相匹配。②动物实验发现，在没有浦肯野纤维的蛙类动物仍可记录到U波，提示U波的产生与浦肯野纤维关系不大。③具有较强的慢频率依赖性，在应用延长动作电位的药物(如索他洛尔)后心电图上出现U波时，M细胞的复极时限与U波的终点相一致。④M细胞占心室总体细胞的30%～40%，其复极时产生的电活动足以在心电图上产生相应的波形。但也有不少研究认为，部分心肌延迟复极可使T波增宽或T波产生切迹，而不是产生独立的U波。动物实验结果表明，T波的终末部与M细胞的复极明显相关。因此，M细胞的存在可能不影响U波，却与有切迹的T波、Q－T间期延长相关。总之，U波的起源虽众说纷纭，但目前认为，U波的产生可能是来自于M细胞，早期后除极可使U波增大，并指出U波可能是体表心电图上T波的一部分。另外，新近研究提示，心外膜层心肌细胞复极在T波顶峰，M细胞复极结束在T波末，T波顶峰至T波末的间距可提供心室跨壁复极离散度的有价值指数。

(三)M细胞与心律失常　由于心室不同区域心肌细胞的复极存在非均一性，在一定条件下，为某些心律失常的发生提供了有利的条件。实验证实，M细胞的电生理特性与折返机制、触发活动等的发生有着一定的关系，因此M细胞在心律失常中可能到一个病理生理的作用。研究表明，M细胞与心外膜细胞一样，对心室肌的超常期传导起作用;同时，它又往往是缺血性和再灌注心律失常的异位起搏点或折返激动的始动部位。在没有器质性心脏病的患者发生的特发性室性心动过速，其异位兴奋灶也常位于M细胞区和心外膜区。

M细胞的电生理特点是产生dome样电位及APD延长，后者具有频率依赖性。dome样电位易在心内膜和心外膜间形成电位梯度差，激动可以在三层心肌之间形成折返，从而诱发折返性心律失常。而APD延长使心室肌复极不应期离散，在心率变慢时更趋明显，从而诱发早期后除极(EAD)、延迟后除极(DAD)和触发激动，以致产生室性异位搏动和室性心动过速或扭转型室速。尤其当急慢性心肌缺血及心动过缓的诱发下，易导致室速及室颤。

四、药物对M细胞电生理特性的影响

临床发现，某些抗心律失常药物可以致心律失常，其机制不甚清楚。但晚近研究表明，可能与心外膜细胞、M细胞和心内膜细胞对多种药物有完全不同的反应有关，并指出M细胞在致药物性心律失常的发生中起到了重要的作用;同时认为;m细胞可能是多种药物作用的靶点。

Ⅰ类　抗心律失常药:①奎尼丁:慢频率时，能延长3种心肌细胞的APD，其中以延长M细胞APD为显著;当低钾时作用更加明显，很容易使M细胞产生EAD和EAD诱发的触发激动，而不能使心外膜下和心内膜下产生类似电生理反应。②美西律:在慢频率时，美西律可抑制晚期钠内流(I_Na)，使动作电位2相缩短。由于M细胞的晚期钠内流较心外膜、心内膜心肌细胞大，故M细胞的APD缩短更明显，使3种细胞的APD趋于一致，并已证实这一作用与美西律抗心律失常效应相关。③氟卡尼:低浓度的氟卡尼延长心外膜心肌细胞的APD，高浓度则缩短APD，对心内膜心肌细胞作用甚弱，从而在两种细胞之间产生复极离散。氟卡尼对M细胞的电生理作用未见报道。

Ⅲ类　抗心律失常药:①索他洛尔能选择性地阻滞心室肌细胞的I_ks，对I_kr则无影响。由于M细胞I_ks较心外膜、心内膜肌细胞小，使复极时M细胞APD的延长更为明显，从而增加心室肌细胞电生理异质性。②胺碘酮对三层心肌细胞APD延长趋向一致，而很少发生尖端扭转型室速。

此外，红霉素、洋地黄、去甲肾上腺素、阿米洛利、高钙溶液和低血钾等均可使M细胞产生DAD及其诱发的触发激动;同时研究认为，心外膜细胞和心内膜细胞对多种药物也有完全不同的反应，如胆碱能和肾上腺素能拮抗剂(乙酰胆碱等)、钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂(如奎尼丁)等。

总之，M细胞的发现，进一步对心肌细胞的电生理特性有了新的认识，同时为理解心律失常的发生机制、合理地选用抗心律失常等药物和介入性治疗提供了新的途径。

(郭继鸿)