第六十五节　心室复极储备

比较心室肌细胞除极与复极过程时，除极涉及的离子流种类少，除极时间短，有关因素相对稳定，这些特点使除极异常在心律失常发生中的作用相对有限。相反，复极过程涉及的离子流种类多，复极时间长，影响因素多、稳定性差，因而复极与心律失常的关系更为密切，复极异常越来越受到重视。

复极异常可表现为复极时间的延长和缩短，明显时分别形成长QT综合征(LQTS)和短QT综合征(SQTS)。近年来认为，跨室壁复极离散度的增大作为又一种复极异常，要比单纯复极时间的延长有更重要、更直接的致室性心律失常作用。然而，各种复极异常的发生常和心脏复极储备遭到严重破坏并出现失代偿相关。因此，复极储备这一新概念十分重要。

一、概念与定义

(一)储备功能的一般概念　人体的各种储备功能是指人体在生理情况下，或不良因素对机体产生危害时的一种代偿、保护性的调节和适应性机制。作为功能复杂而完备的人体，其全身各系统乃至各器官的功能均有一定的储备或称储备功能。这是人体应对不同的环境因素、突发事件而采取的一种自我调节，通过动用储备功能而防范各种危害的紧急措施。以冠状动脉的储备功能为例，静息时人体心脏对血供的需求低，可将静息状态时的冠状动脉供血视为1;而人体剧烈活动时，随着机体代谢率的迅速升高，心率增快，收缩力增强，使心脏对冠状动脉血供的需求升高数倍。为适应和满足剧烈活动时心脏对冠状动脉血供需求的增高，机体将动用冠状动脉的储备功能，表现为冠状动脉明显扩张，冠状动脉供血的能力迅速增加4～6倍，使人体在剧烈活动时并不发生心肌缺血。当冠状动脉发生粥样硬化、管腔严重狭窄，冠状动脉储备力＜2.5时，患者将发生劳力性心绞痛。

(二)复极储备　复极储备(repolarization reserve)是Roden于1998年提出的心脏电生理领域的又一全新概念，其中包括心房肌和心室肌各自的复极储备功能，但至今研究和关注较多，与恶性室性心律失常关系密切的心室复极储备，以下简称复极储备。

溯源历史，早在1913年Mines就已发现，心电图代表心室总不应期的Q－T间期能随心率的变化而变化，其后被称为心室不应期或Q－T间期的频率自适应性，表现为心率快时QT短，心率慢时QT长(图44－98)。他指出，区域邻近的心肌组织不应期的差异是引发心律失常的重要因素，而室性期前收缩则能增加心室不应期的离散度。直到1998年，Roden才首次总结并提出复极储备的概念。

图44－99　复极储备使心室复极时间(Q－T间期)与心动周期呈现正变规律

复极储备也称复极的适应性(repolarization adaptation)，这是指心室肌细胞或心肌组织具有复极的代偿能力，属于一种保护机制，表现在心率增快或有延长复极时间的病理因素存在时，该储备功能将被激活，并在一定的范围内提高心室肌的复极速度，保障正常有序，持续时间适合的心室复极，使整体心室的复极时间不发生过度的延长。复极储备正常时，当服用的药物或其他因素抑制某种复极的外向钾电流(I_kr)而引起Q－T间期延长时，另外的复极钾电流(I_ks、I_k1)将出现代偿性的外流增强，使Q－T间期尽可能保持正常或仅轻度延长。正常的复极储备能避免在致病因素的作用下，复极时间过长和复极离散度增大而引发恶性室性心律失常。可以看出，在某种程度上，复极储备与Mines当年提出的Q－T间期的频率自适应性十分相似，只是复极储备的新概念能更深层次地解释Q－T间期的频率自适应性这一心电现象的发生机制。

二、发生机制

(一)正常的心室复极　心肌细胞的每个心电周期都由静息电位和动作电位两部分组成，其中动作电位则由除极和复极组成。静息电位时，心肌细胞的跨膜电位约－90mV，处于内负外正的极化状态(图44－100A)。随后，在一定条件下发生除极，除极是心肌细胞去除极化状态这一过程的简称，即把跨细胞膜的内负外正的极化状态转变为内正外负的相反状态(图44－100B)。在持续时间仅1～3ms的除极过程中，大量带正电荷的阳离子(Na⁺、Ca²⁺)跨过细胞膜上的离子通道进入细胞内，使心肌细胞跨膜电位的负值变小，最终能上升为正值而形成0位相的超射。因此，除极过程是带正电荷的阳离子在0位相迅速进入心肌细胞内的结果，最终达到跨膜电位的内正外负。而复极是除极结束后开始恢复极化状态过程的简称。复极时将有很多跨细胞膜的内向和外向离子流参与，两者之间有时存在一种微弱的平衡，但总的趋势始终是外向电流更强。因此，复极过程可简单看成是带正电荷的阳离子(K+)持续不断地从细胞内经离子通道流向细胞外，使心肌细胞的跨膜电位重新恢复到－90mV的内负外正的极化状态(图44－100)。

图44－100　单个心肌细胞的除极和复极过程

上述单个心室肌细胞动作电位的除极过程与心电图的QRS波对应，复极过程与ST段和T波对应，心肌细胞的极化状态与心电图T波结束到下一个R波之间的时间段相对应(图44－101)。

图44－101　心室肌单细胞动作电位的除极、复极与体表心电图的对应关系

(二)I_kr和I_ks通道　如上所述，钾离子的外流是心肌细胞复极过程时的主要离子流，目前已发现18种钾通道电流。而与心肌细胞3位相快速复极直接相关的是I_kr(快速延迟整流钾电流)，与复极2位相平台期相关的是I_ks(缓慢延迟整流钾电流)(图44－102)。正常时，I_kr电流比I_ks高出数倍，因此I_kr电流在复极过程中的作用最强、最关键，是3位相快速复极的主要外向电流。I_kr通道主要分布在心室肌的中层M细胞，而I_ks通道主要分布在心外膜心肌细胞，其在2位相缓慢激活，激活需较长时间才能达到稳态，I_ks单个离子通道的电导电流十分弱。I_ks通道的另一特点是，当心率增快或肾上腺素能神经兴奋时，I_ks电流的幅度可增加，进而形成复极的代偿机制。

(三)复极储备的发生机制

1．I_ks通道作用的叠加学说　在I_kr和I_ks两种最重要的复极外向电流中，I_kr通道受到的影响因素多，容易出现通道电流强弱的变化，使I_kr电流受到抑制的几率高。这种情况发生时，I_ks和I_ki等钾离子通道可随I_kr电流的变化出现相应的代偿性改变，形成复极储备功能。

图44－102　I_kr和l_ks通道电流

复极储备发生机制中，I_ks通道作用的叠加学说认为，一般心率时，I_kr和I_ks通道的功能处于正常状态，与其他内向和外向离子流共同形成与心率相适应的Q－T间期。心率的增快、RR间期的缩短对I_kr通道的影响小，变化不大，但对I_ks通道将从几方面产生影响，使之发挥复极的代偿作用。

(1)通道激活数量增加　本来密度较高的I_ks通道在心率增快时激活开放的数量明显增加，形成更强的复极外向电流，使Q－T间期相应缩短。

(2)作用叠加　因I_ks通道激活并达到稳态的过程十分缓慢，因此，心率加快时能使I_ks通道缓慢开放后的作用持续到下一心动周期，并与下一心动周期开放的I_ks通道的作用叠加。这种叠加的作用可缩短复极的Q－T间期，形成心率增快时Q－T间期的频率自适应性，使Q－T间期与RR间期之间呈现正变规律。

(3)激活速度增快　每次复极过程中，I_ks通道失活的过程也缓慢，常需数百毫秒才能完全失活。当心率增快时，前一周期失活过程尚未结束的I_ks通道在下一心电周期再次被激活时，该状态下的I_ks通道激活的时间能够缩短，使I_ks通道的外向电流增大，复极增快，使动作电位持续的时间缩短，心电图表现为Q－T间期缩短。刺激交感神经兴奋β受体，可使I_ks通道激活更快，激活的数量增多，进而增加I_ks电流的幅度。资料显示，1μmol/L的异丙肾上腺素可使I_ks通道的激活数量增加250%～280%，β受体兴奋剂也是I_ks通道的激活剂。此外，交感神经的兴奋还能使L型Ca²⁺通道的活性增强，增加Ca²⁺内流;后者能间接激活I_ks通道并增强其复极作用，I_ks通道复极储备功能的增强可避免Q－T间期的过度延长。

2．I_ks通道的两级关闭学说　近年来，Rudy应用计算机生物学技术研究了复极的分子学机制，其应用离子通道动力学的Markov模型研究了I_ks通道开放与关闭的特点。Markov模型可以测定各种离子通道在心肌细胞动作电位中的作用，还能测定在动作电位的整个过程中，各种离子通道动力学不同状态之间的门控过渡;在给予各种频率刺激前，要求受检的心肌细胞保持安静状态10min，使其在起搏前处于稳定的静息状态。

I_ks通道与其他通道一样，具有4聚体结构，由4组蛋白质分子构成，每个蛋白质分子由6个α螺旋组成，每个β亚单位的S4为该离子通道的电位敏感器;当电位变化时，4个电位敏感器的活动能使通道开放。业已证实，每个电位敏感器在I_ks通道开放前存在两种关闭状态，分别称为一级和二级关闭状态。二级关闭状态又称缓慢开放的关闭状态，二级关闭的I_ks通道至少有一个亚单位仍处于静息位置，使其必需经过一次缓慢的初级过渡才能成为一级关闭状态。处于一级关闭状态的I_ks通道又称能迅速开放的关闭状态，其电位敏感器经过了初级过渡，仅需再次较快的过渡就能真正开放。I_ks通道的这一动力学特点有利于I_ks通道行使其复极储备功能，调整Q－T间期的长短及频率自适应性。

Ludy的I_ks通道研究结果见图44－102。图44－102A和B分别是起搏周长1000ms和300ms时的动作电位图、I_ks通道电流以及I_ks通道两级关闭状态的不同比率等。

I_ks通道的一级和二级关闭学说示意图:①较快频率起搏时(300ms)，I_ks电流能达到更高的幅度(图44－102B上)。②I_ks电流的增强能使动作电位的持续时间缩短，这一现象实际相当于Q－T间期的频率自适应性。③心率缓慢时除极前的I_ks通道60%处于二级关闭状态，其必需经缓慢的初级过渡才能变为一级关闭状态。另外40%的I_ks通道处于一级关闭状态，其能很快过渡到开放状态(图44－103A下)。④心率较快时除极前的I_ks通道70%处于一级关闭状态，30%处于二级关闭状(图44－103B下)，I_ks通道这两种关闭状态比率的不同，使其在动作电位期间通道开放的数量和速率均不相同。心率快时，一级关闭状态的比率高，I_ks通道能快速、大量地开放而形成该时段的复极储备，有效地缩短了复极时间和动作电位时程。

图44－103　I_ks通道的一级和二级关闭学说示意图

该学说认为，决定离子通道门控性质的分子结构与通道功能之间有着重要关联。对于电压敏感器两个级别的激活过程说明，I_ks通道处于一级关闭状态的数量越多，其能更迅速地过渡到开放状态;而心率慢时，处于二级关闭状态的I_ks通道因没有足够时间在下次动作电位之前过渡到一级关闭状态，进而开放，使I_ks通道开放的数量和速率降低。I_ks通道的二级关闭学说的新理论，经膜片钳技术的研究已获得证实。

因此，I_ks通道具有十分有效的复极储备功能，尤其是I_kr电流受到药物抑制时。当患者服用I_kr阻滞剂引起Q－T间期延长时，I_ks通道的复极储备作用可减少药物的致心律失常作用。

此外，当I_kr和I_ks通道均处于100%开放的正常状态时，Q－T间期正常(图44－104A)，当I_kr通道受到抑制时，I_ks通道的复极储备作用可使Q－T间期不明显延长(图44－104B)，当I_ks通道也受到抑制时，Q－T间期将显著延长(图44－104)。

图44－104　I_ks通道的复极储备示意图

A．正常对照;B.I_ks通道复极储备功能正常，I_ks通道受到抑制时，Q－T间期延长不明显;C.I_ks复极储备明显受损时，Q－T间期显著延长

三、复极储备的心电图表现

如上所述，复极储备功能在心电图上直观地表现为Q－T间期能否随心率的变化发生相应的动态变化。除此，在先天性离子通道病或在获得性致病因素的作用下，复极储备功能正常还是异常，也能通过心电图Q－T间期的动态改变而得到证实。

(一)心率增快时复极储备的表现　人体内引起心率变化的原因很多，但心率调整的最后公路仍然是自主神经。具体而言，交感神经是心脏的加速神经，迷走神经是减速神经，当交感神经完成对心率的调整时，其对心室不应期的调整也同时完成。

图44－105　不同起搏心率时，复极储备表现为Q－T间期的相应改变

图44－105是一位正常女性坐位(A)、直立位(B)和轻度活动后(C)的心电图。三种不同状态的窦性心率从70次/min增加到95次/min，Q－T间期也从365ms缩短到325ms，提示受检者复极储备功能正常。

受检者窦性心律时如此，起搏心律时也存在相似的心电图表现。图44－104是一例AAI起搏心电图，当起搏心率从50次/min提高到80次/min时，Q－T间期也从440ms缩短到360ms，说明患者的复极储备功能正常。

(二)复极储备的快速启动与调整　当窦性心率或起搏心率变化时，Q－T间期几乎同步出现相应的变化。这说明复极储备功能正常时，对Q－T间期的调整在单次心动周期中即可完成。

图44－106是一位有晕厥病史女性患者的心电图，窦性心律的Q－T间期420ms;而室性期前收缩的代偿间期后，窦性心律的Q－T间期延长到480ms;除Q－T间期延长外，T波的幅度也有改变。该心电图Q－T间期延长的原因与前面室性期前收缩的代偿间期有关，较长的心动周期可抑制I_kr通道的开放，使复极的Q－T间期延长;同时，长的心动周期对I_ks通道的作用与心率增快时的作用正好相反，最终使Q－T间期延长。

图44－106　室性期前收缩的代偿间期后，出现Q－T间期延长和T波改变(箭头指示)

(三)LQTS患者复极储备功能的心电图表现　各型LQTS中，以LQT1和LQT2型最多见，两者的基因突变分别影响了I_ks和I_kr通道的功能而引起Q－T间期的延长。

LQT1患者的I_ks通道因突变基因的影响而存在先天性的功能障碍，这使患者的复极储备功能也存在一定的障碍，表现在交感神经兴奋性增加，心率增快时，Q－T间期的频率自适应性缩短不明显，甚至Q－T间期反而延长，并能增加患者恶性室性心律失常的发生。因此，复极储备严重受损的LQT1患者，心脏性猝死的危险分层更趋严重。

而LQT2患者的基因突变主要影响I_kr通道，I_ks通道的功能并无明显障碍。因此，LQT2患者的Q－T间期虽然延长，但复极储备功能相对要好，心率增快时Q－T间期能有一定程度的适应性缩短，证实复极储备功能的存在(图44－106)。

图44－107　LQT2患者的复极储备

该患者正在服用β受体阻滞剂，故基础心率较慢，但初始的Q－T间期仍延长

图44－107是一位LQI2患者的心电图，A图为坐位、B图为站立位、C图为轻度活动后的心电图。图中显示，随着心率增快Q－T间期能相应缩短，提示患者具有一定的复极储备功能。

应当指出，不论是先天性还是获得性LQTS患者，其复极储备功能都可能存在不同程度的障碍，障碍越明显最终的Q－T间期就越长。在心电图一次长间期后，这些患者的Q－T间期的延长将更显著，可能还伴T波形态的改变，T波U波的融合等。当LQTS患者心电图一次室性期前收缩后出现T波形态明显改变时，其可视为TdP发生的预警性心电图表现(图44－107)。

图44－108　LQTS患者心电图的一次长间期后，Q－T间期从560ms延长到640ms，并有T波形态幅度的改变(箭头指示)

临床实践中，评价复极储备功能最简单的方法是在患者的动态心电图上测量心率变化时Q－T间期的动态改变及特点。评价复极储备功能时需注意以下几点。

1.复极储备的多通道性　人体心脏有多种钾通道(I_ks、I_ki等)具有复极储备功能，这意味着某一通道的复极储备功能受损时，但其他通道的这一作用仍然存在。例如，LQT1患者尽管I_ks通道功能受损，其他钾通道(I_ki等)仍有复极储备功能，使LQT1患者的复极储备功能并未完全丧失。

2.复极储备反应程度强弱不同　生理条件下，交感神经兴奋性增高的程度不同，使心率增快的程度有大有小。此外，病理性因素抑制I_kr通道的程度不等(例如服用不同剂量的I_kr阻滞剂)，这些对复极储备功能激活的强度有高有低，使复极储备反应的程度强弱不同，可以表现为Q－T间期随心率增高最终缩短的程度不够，或Q－T间期的缩短反应幅度较低。

3.复极储备反应速率不等　可以设想，人体的复极储备功能至少存在正常、不良以及完全或几乎完全丧失等三种情况，而且复极储备被激活的过程涉及到多个方面的多种因素。这使复极储备反应不是一种简单的“全或无”形式，其反应速率也存在着快慢不等，心电图则表现出Q－T间期变化的多态性。①复极储备功能正常者反应速率快，Q－T间期的调整可能在一个心动周期就能完成。例如窦性心律60次/min时，突然发生了200次/min的阵发性室上速，Q－T间期能在紧邻的心动周期就完成调整而明显缩短。②复极储备功能不良者反应的速率可以减慢，可能有相对的滞后或称温醒现象，即Q－T间期在心率增快时，在多个心动周期中逐渐缩短，最后达到稳态。③复极储备功能丧失或几乎完全丧失者，随着心率增快或其他因素的出现，Q－T间期几乎没有变化，甚至反而延长。这些在应用心电图评估复极储备功能时都需要深入而冷静地考虑。目前尚无复极储备评价的定量标准，因而只能做粗略的评估。

四、复极储备的影响因素

影响复极储备功能的因素很多，包括先天性、获得性以及退行性因素。有些是生理性因素，有些则属于病理性因素。当多种影响因素出现在同一患者时，各因素的影响作用将相加，使患者复极异常的程度加重，引发恶性室性心律失常的危险随之增大。

(一)性别　在心律失常领域，最具性别差异的两个心律失常是:男性的心肌缺血性心律失常和女性更具药物性心律失常的危险性。对于后者，这一性别明显差异的原因就是女性复极储备功能较低。

早在一个世纪前，人们就已发现心电图男女之间存在多种差别。Q－T间期的性别差异早已熟知，在心率和年龄相仿的男女人群中，女性的Q－T间期长，正常值的上限标准为440ms，而男性正常值的上限为420ms。临床诊断LQTS的标准为男性QTc＞470ms，女性QTc＞480ms。

临床药物治疗时发现，女性比男性更易发生TdP，发生率是男性的2～3倍。动物研究也证实，雌兔的I_kr通道比雄兔少。I_kr通道在女性表达低，因而当服用同样剂量的I_kr阻滞剂时，女性Q－T间期延长的程度将比男性更显著。

为揭示女性TdP发生率明显高于男性的机制，针对性别对心脏电生理特性的影响已有大量的研究。研究结果认为，成年男性的Q－T间期较短，其心脏电生理特点也与女性有明显的不同，男性心脏电生理的特点与睾酮有关。睾酮有抑制L型钙通道电流，增强钾通道电流，增加复极储备等多种作用。而女性的黄体酮与睾酮有相似的作用，但这些作用被女性雌激素的相反作用抵消。此外，黄体酮的体内含量能随女性月经周期的变化而有一定的波动，因而使TdP发生的敏感性也有相应变化，临床不少女性患者晕厥的发生与月经周期似乎有关。

总之，睾酮介导的复极储备功能的增加，使男性患者TdP发生的风险降低;而女性黄体酮和雌激素之间作用的相互抵消，以及黄体酮水平随月经周期出现的变化等特点，都使女性患者更易发生TdP(图44－108)。流行病学的资料表明，新生儿和儿童期以及50岁之后，男女Q－T间期的性别差异变小;而青春期、中年期女性雌激素水平较高时，TdP的发生率比男性有明显的升高。

(二)年龄　年龄对复极储备功能也有明显的影响，证据之一是老年人的Q－T间期相对长，其次是服用同样剂量的同种I_kr阻滞剂后，老年人Q－T间期的延长更明显，TdP发生的几率也增加。因此，老龄本身就是药物引发TdP的一个危险因素。老年人复极储备功能下降的主要原因包括，增龄引起心脏结构和功能发生退行性改变的同时，心肌细胞膜的离子通道也有相应改变，I_kr和I_ks通道的数量下调;此外，老年人交感神经元的数量也在减少，靶器官对交感神经调节的反应性出现下降，这些都使老年人复极储备功能下降。

(三)低钾血症　电解质紊乱是引起和促发心律失常的常见原因，心脏正常者有此现象，病态心肌组织的这一现象更显著。在各种电解质紊乱的致心律失常作用中，低钾血症高居第一。因为低钾血症的发生率高，引起和促发心律失常的作用最强。

1.低钾血症的发生率　低钾血症是临床常见的电解质紊乱。住院患者中，20%以上的血钾水平＜3.6mmol/L;服用噻嗪类利尿剂治疗时，10%～40%患者存在低钾血症;而院外室颤复苏成功者中，50%存在低钾血症。

图44－109　不同性别复极储备功能差异的示意图

I_kr和I_ks电流都是男性强，女性弱

仅少数低血钾患者存在乏力、食欲差等临床症状，容易被发现和诊断，而绝大多数的低钾患者不伴临床症状。此外，仅少数患者存在明显的引起低钾的病因和病史，如食欲不振使钾的摄入量减少或有恶心呕吐使钾的丢失增加，而绝大多数患者没有这些临床诱因;有些患者反复发生低钾，但仍然很难找到明显的诱因;有些患者还可能有十分隐蔽的家族发病倾向。总之，很多低钾血症患者因缺乏临床症状而未及时检测血钾，进而漏诊。

2.低钾血症的心脏电生理不良作用

(1)直接的不良作用

1)静息膜电位的负值变小　低钾血症可使静息膜电位的负值变小，形成心肌细胞的极化不全，处于准极化状态的跨膜电位与除极阈电位的差值将减小，使其更易达到阈值而表现为自律性增强。此外，不全极化和准极化状态的心肌细胞与极化完全的心肌细胞之间存在电位差，这一电位差能形成损伤电流性的ST段压低。

2)I_kr电流减弱及复极延长　钾通道电流的高低，也受心肌细胞膜内外钾离子浓度差的影响。低钾血症可降低I_kr电流，而I_kr电流又是复极3位相的主要离子流;故低钾血症时复极将出现延迟，动作电位的时程也将延长(图44－109)。

(2)间接的不良作用

1)引起细胞内钙超载　低钾血症能抑制Na⁺－K⁺交换，使心肌细胞内Na⁺的浓度升高，并间接激活Na⁺－Ca²⁺交换体使Ca²⁺内流增加。Ca²⁺内流的增多能使心肌细胞内发生Ca²⁺超载，增加延迟后除极的发生。

2)使I_kr阻滞剂的作用增强　低钾可使I_kr阻滞剂的作用增强，进而增加心室复极离散度，增加室颤的发生。血钾水平与严重室性心律失常的发生呈负相关。

3.明显的致心律失常作用　低钾对心脏电生理的作用包括减慢传导、增加自律性、引起早后除极等。对心电图的影响表现为ST段压低和T波形态改变，当U波振幅超过T波时，提示血钾水平＜3.0mmol/L(图44－110)。

图44－110　钾血症的心电图改变

低钾血症的心电图主要表现为Q－T间期延长，T波振幅降低或T波U波融合，以及ST段下移

对于复极储备功能，低钾对I_ks电流有抑制作用，结果使复极储备能力下降及Q－T间期明显延长，复极离散度增大，进而使恶性室性心律失常的发生率明显升高。这对先天性LQTS和继发性LQTS患者都有举足轻重的作用，而50%左右的室颤患者存在低钾血症也支持这一看法。

低钾已成为药物引发TdP的常见诱因，其显著增加TdP的发生，是先天性或获得性LQTS患者发生TdP的危险因素和促发因素。

(四)心衰与心肌肥厚　心衰患者心电活动的不稳定是其显著的特征，这造成心衰患者50%的死亡形式为猝死，推测都是恶性室性心律失常引起。衰竭心肌心电不稳定性增加的机制尚不清楚，但缺血心肌的纤维化、坏死心肌的瘢痕都能成为折返性室性心律失常的发生基质，而心肌细胞的钙摄取异常，心肌细胞的电生理特性的改变都有很强的致心律失常作用。

近年的资料表明，衰竭心肌存在着复极重构(remodelling of cardiac repolarization)，而复极重构源于心肌细胞离子通道和离子流的重构。肥厚型心肌病和严重心衰患者都存在心肌细胞动作电位持续时间的延长(图44－111)。而对离体衰竭心肌的研究表明，动作电位持续时间的延长能代偿性增加钙离子的摄入和心肌收缩力的增强(图44－110)。钙摄入的增加有提高心肌收缩力的代偿意义，但同时也有致心律失常的作用。

衰竭心肌细胞的离子通道重构有以下两个特点。

(1)晚钠电流增加　晚钠电流的增加是快Na⁺通道失活变慢的结果，而增强的晚钠电流容易引起早后除极、迟后除极及T波电交替，这些心电异常都能引起触发活动及快速性室性心律失常，包括TdP。

图44－111　心衰心肌细胞动作电位延长、离子通道重构以及心肌收缩力下降

(2)I_ks通道下调　对于电压依赖性K⁺通道，心衰心肌细胞的离子通道电流重构主要是Ito和Ik电流的减少和下调，尤其是缓慢激活的I_ks通道。心衰患者I_ks通道的数量下调多见于右心室心肌细胞及其他部位，同时I_kr通道几乎没有改变。

总之，心衰患者存在严重的复极储备异常。

(五)先天性离子通道病　先天性离子通道病的LQTS是指有遗传缺陷的突变基因引起离子通道的功能出现障碍，使患者的复极功能严重受损，进而引起持续性或获得性Q－T间期的延长。临床存在两种形式:①显性LQTS:患者有基因突变的证据，又伴有Q－T间期的延长和相关的心律失常;②隐匿性或顿挫型LQTS(formes frustes of congenital long QTsyndrome):即患者确实是突变基因的携带者，但无LQTS的其他临床表现，只是对K⁺和Na⁺通道阻滞剂的作用十分敏感，用药后可引起Q－T间期的显著延长或跨室壁复极离散度的明显增加。据统计，药物获得性LQTS伴有TdP发作的患者进行遗传学检查时，15%～20%患者的致病基因检查结果为阳性。

显性LQTS患者的复极储备功能存在先天性减弱或丧失，但部分患者仍然可能存在。顿挫型LQTS患者的复极储备也存在上述两种不同的情况。复极储备功能是否存在、是否正常，在患者动态心电图记录中尽显无遗，医生常通过动态心电图分析而做出判断。

(六)交感神经的兴奋性　无论内源性或外源性交感胺在体内增多时，都能增加交感神经的兴奋性，交感神经兴奋性增强时可激活更多的I_ks通道开放，即激活和启动复极储备功能，使I_ks电流增强、Q－T间期缩短。需要注意，I_ks通道主要分布在心外膜，交感神经对I_ks通道的影响实际缩短了心外膜心肌的复极时间;与此同时，交感神经兴奋性的升高对I_kr通道的影响小，使中层M细胞的复极时间变化不大。结果，对心外膜和中层M细胞复极时间的不同影响将使跨室壁复极离散度增大，更易引发TdP。

临床用药时，β受体激动剂能明显增强I_ks电流的幅度，而心律平、奎尼丁、胺碘酮都是I_ks通道的阻滞剂。

(七)短长短现象　早在Mines时代就已发现室性期前收缩能引起心室肌复极离散度的增大，而短长短现象对心室复极的影响如同拳手打出的一套组合拳，使各自多种不良的电生理作用累积在一起，形成致命性打击。

具体而言，短长短现象中的第一个室性期前收缩，可增加心肌不应期的离散度，同时引出随后的代偿期;而室性期前收缩的长代偿期可使其后的Q－T间期进一步延长，复极离散度增大;以及动作电位中正常存在的震荡电位的幅度升高，而容易形成早后除极。而短长短现象的第二个室性期前收缩，不论是自发还是早后除极触发而形成，当第二个室性期前收缩落入心室的易颤期，或落在了前次心搏的复极离散区时，则可形成折返(图44－112B)。

显然，当室性期前收缩连续出现时，前后2个室性期前收缩就能组合成短长短现象。但并非所有的短长短现象都能引发TdP，只有当患者心脏的复极储备严重受损或Q－T间期已有延长时，才有机会引发TdP。

(八)多种钾通道阻滞剂的联合影响　当一种药物有多种钾通道的阻滞作用或多个钾通道阻滞剂联合应用时，其对患者的复极储备将有更大的影响，使Q－T间期出现显著延长(图44－113、114)。

图44－112　短长短现象诱发TdP

A．较长的RR间期与随后的室性期前收缩虽然组成长短周期现象，但未能诱发室速或诱发室速或Tdp;B.短长短现象出现时，该组合拳式的多种不良作用累积在一起而诱发了TdP

图44－113　阻断多种钾通道后Q－T间期延长更加显

图44－114　阻断不同钾通道的多种药物能显著延长Q－T间期

多菲利特为I_kr阻滞剂;氯化钡为I_ks阻滞剂

图44－115

图44－115(续)　LQTS患者心率增快时Q－T间期反而延长

胺碘酮是最经典的例子，在Ⅲ类抗心律失常药物中，伊布利特、多菲利特属于I_kr通道的阻滞剂，而胺碘酮是钾通道的非特异性阻滞剂;其对I_kr和I_ks通道兼有阻滞作用，阻断I_ks通道的作用将直接影响复极储备，而同时又阻断I_kr通道，使Q－T间期更显著延长(图44－113)。

临床应用胺碘酮时，TdP的发生率很低(＜0.5%)，主要原因:①其同时兼有阻滞Ca²⁺和Na⁺通道的作用，能减少早后除极的发生;②其使Q－T间期出现明显的延长，但对跨室壁复极的离散度却不明显增加，因而不增加室内折返的发生:③其对晚钠电流的明显抑制作用，可降低晚钠电流增强时的致心律失常作用。

图44－116　LQTS患者心率增快时Q－T间期不变

五、临床应用与评价

尽管提出复极储备这一新概念的时间不长，但已产生了巨大的影响，从基础研究到临床实践、从心律失常的诊断到治疗、从一般心律失常的发生到心脏性猝死的预警，复极储备的新理念如同推开了一个新窗口，不仅开阔了新视野，还提供了新的思考空间，其涉及与影响的面宽域广，而且具有穿透性的影响还在迅速扩展。

(一)心电学理论上的突破　心电图临床应用已逾百年，但很多心电现象仍然是雾水，是谜团，临床医生对很多心电学问题常常只知其然，不知其所以然，Q－T间期的频率自适应性就是一个典型的例子。Mines在1913年发表的文章中就已揭示了这一心电现象，但引发该现象的机制就像一个哑谜，持续存在了近百年而无人问津。

Roden提出的复极储备新理论破解了这一谜团，其从亚细胞的离子通道水平解释了这一现象。其证实，心肌细胞具有一定的复极储备功能，借此能应对不断发生的各种生理与病理情况，而I_ks、I_ki等多种钾离子通道都有这种复极储备功能。应当说复极储备概念的提出是心电学理论的一次新突破，其揭示了Q－T间期的生理特性，还证实复极储备的代偿机制遭到破坏或完全丧失时，容易发生各种复极异常。这一理论上的突破，不仅为一个心电现象揭开了谜底，其对心电学的整体理论都将产生影响。其雄辩地证实，心电学的各种现象一定有其离子通道水平的发生机制。

(二)提高心律失常药物治疗的水平　抗心律失常药物的致心律失常作用的发生率高达10%，同时还有一定的致死性。此外，从CAST试验开始，多项循证医学的结果表明，抗心律失常药物在治疗有效的基础上，却增加了服药者的死亡率，这与药物的致心律失常作用密切相关。这些原因都使抗心律失常药物的应用一直是一个临床难点。

为什么有些药物能引起部分患者发生TdP，而服用同一药物的其他患者则不然，这一疑问也一直困扰着临床医生。而复极储备的理论指出，复极储备功能有着年龄、性别上的差异;而病态心肌、低钾等临床情况都能削弱这一功能，使药物获得性TdP的发生存在多态性。复极储备的理论还表明，不同抗心律失常药物对各种钾通道有着不同的作用，这些作用还受多种因素的影响。因此，服用有多种钾通道阻滞作用的药物或多种阻滞剂联合服用时，将能更严重地破坏复极储备，使Q－T间期明显延长，增加了药物的致心律失常作用。

因此，复极储备概念的提出，将大大提高临床医师对药物致心律失常作用的认识水平，同时也提高了抗心律失常药物的临床应用水平。

(三)合理解读更多的心律失常现象　了解和应用复极储备的新概念，能为我们合理解读以前难以解释的心律失常现象提供理论依据。例如，临床早已发现女性患者容易发生药物获得性TdP，目前这一现象可用复极储备的新理论予以解释。其根本原因就是女性复极储备的功能比男性明显减弱，因为女性的雌激素有减弱复极储备的作用。对心衰患者猝死高发的现象早已受到重视，但猝死高发的原因一直令人费解，应用复极储备受损的新理念审视时则迎刃而解。因心衰患者I_ks通道的水平下调，复极储备功能减弱，使恶性室性心律失常和心脏性猝死的发生率剧增。

(四)复极储备障碍将成为猝死预警的新指标　复极异常与恶性心律失常、心脏性猝死有着密切关系，而很多复极异常是在复极储备功能出现障碍的基础上进一步发生，因此，复极储备功能障碍一定会成为猝死预警的新指标。而且复极储备功能可经多种无创心电技术进行评价，例如动态心电图检查、各种运动试验、不同频率的心房调搏等。这些方法都能在受检者心率变化时，测定Q－T间期是否存在相应的变化而评估复极储备功能，据此还能对患者进行猝死的危险分层。显然，复极储备功能良好者，猝死的危险分层则低，相反时则危险分层高。

(五)先天性离子通道病诊断中的应用　先天性离子通道病的危害有逐渐增高的趋势，因此，早期检出和早期诊断有着重要的临床意义，其对降低校园性猝死也有重要意义。晚近，根据复极储备新理论已推出不少新的检测与诊断技术。

1．快速站立试验　筛选隐匿性LQTS的新方法临床中不少LQTS患者表现为亚临床的隐匿型LQTS。4%～6%先天性LQTS患者的心电图QT值一直＜440ms而被视为隐匿性LQTS。另一方面，在获得性LQTS伴TdP的患者中，15%～20%的遗传学检查结果为阳性，称为顿挫型LQTS。这些人复极储备功能均有不同程度的受损，并对I_kr阻滞剂十分敏感;一旦这些患者不慎服用了I_kr阻滞剂治疗时，则容易发生TdP。因此，及时筛选出这些患者十分重要。

(1)检测方法　先记录患者卧位时的心电图，然后让患者迅速站立，记录心电图并测量站立后心率最快时的Q－T间期。

(2)结果与判定　站立后心率增快时，Q－T间期缩短为正常，不变或轻度延长为异常。一组82例正常受试者的Q－T间期站立后平均缩短21ms，而68例LQTS患者站立后Q－T间期平均延长4ms(图44－114、115)。

图44－115是1例23岁、女性LQTS型患者的心电图。卧位时心率68次/min，Q－T间期480ms，站立后心率增加到82次/min，但Q－T间期值不缩短而仍为480ms。

2．LQTS诊断与基因分型的无创心电学新方法　应用无创心电技术进行LQTS的诊断与基因分型已取得瞩目成就。Zhang等应用心电图T波的不同形态进行LQTS患者的基因分型，其敏感性已达61%(IQT1)和62%(IQT2)。而Chattha在复极储备新理论的基础上，晚近提出了一种新方法，即通过评价受检者在运动试验后心率恢复期的QTc值变化特点进行突变基因的分型诊断。

(1)检测方法　受检者均进行踏车运动试验，运动试验达到症状限制性的最高心率时停止，再测定和比较运动停止后心率恢复期的QT和QTc值与运动停止时QT和QTc值的变化及变化的规律。

(2)检测结果　①QT值:运动后心率恢复期与运动停止时QT值的比较，三组(对照组、LQTI和LQT2)的QT值均随心率的减慢而延长。②QTc值:运动后心率恢复期的QTc值与运动停止时的QTc值比较，对照组心率恢复期QTc值大致保持不变，LQT1患者的QTc值从长逐渐缩短，LQT2患者的QTc值从短逐渐延长。根据心率恢复期QTc值的不同反应，可有效地进行LQT1和LQT2的鉴别与诊断。

(3)检测原理　LQT1患者的复极储备功能明显受损，LQT2患者复极储备功能几乎正常。因此，运动停止心率减慢时，二者QTc间期有着全然不同的反应。

(4)评价　以遗传基因学的检查结果为金标准进行评价时，这一新方法的诊断敏感性为80%(LQT1)和92%(LQT2)。

六、评价与展望

显然，复极储备是一个具有挑战性的新理论和新概念，仅在10年内就已显示出巨大的学术价值和广泛应用的潜能。目前展现出的仅是冰山一角，还有更多的问题需要深入思考和研究。例如，是否存在复极储备不良的定量标准，复极储备的最优评价方法，复极储备与复极离散度的关系等，这些都是未来迸一步深入研究后需要回答的问题。

(郭继鸿)