狂犬病是由狂犬病病毒引起的一种人兽共患传染病，亦称恐水症，俗称疯狗病。临诊特征是神经兴奋和意识障碍，继之局部或全身麻痹而死亡。在病理组织学上，以非化脓性脑炎和神经细胞胞浆内出现Negri氏小体为主要特征。

狂犬病是人兽共患的最古老的自然疫源性疾病。我国早在公元前556年《左传》中就有记载。西方在古罗马、埃及、希腊时代的古籍中均有狂犬病的描述。但直到十九世纪才对本病的研究和认识获得重大突破。

狂犬病是一种世界性疾病。据世界卫生组织1975年调查，至少64个国家有本病发生。但目前许多国家由于地理环境优势以及多种综合措施的应用，已经消灭了本病。

病原  狂犬病病毒属于弹状病毒科（Rhabdoviridae）狂犬病病毒属（Lyssavirus）成员。病毒粒子呈子弹状，头部呈半球形，末端为平形，直经约75 nm，长约200～300 nm。整个病毒可分为两部分：中心是由核衣壳（Nucleocapsid）形成高密度的圆柱体，充满核酸和紧密包在外面的180个核蛋白分子所组成的核糖核蛋白，核衣壳内还有多聚酶和磷酸化蛋白；外壳是一层完整的脂质双层包膜，上面镶嵌着约1600～1800个纤突糖蛋白。这种突起在pH6.4，0～4℃条件下具有凝集新生小鸡和鹅红细胞的特性。此突起具有抗原性，能刺激机体产生中和抗体。

该病毒基因组为不分节段的单股负链RNA，由11928～11932个核苷酸组成，其中约91%碱基依次参与编码五种已知的结构蛋白，即核蛋白N、磷蛋白P、基质蛋白M、糖蛋白G和转录酶大蛋白L。

狂犬病病毒习惯上分为两种。在自然情况下分离到的狂犬病流行毒株称为“街毒”（street virus）。“街毒”经过一系列的家兔脑或脊髓内传代，对家兔的潜伏期变短，但对原宿主的毒力下降，这种具有固定特征的狂犬病病毒称为“固定毒”（fixed virus）。街毒与固定毒的主要区别是“街毒”接种后引起动物发病所需的潜伏期长，自脑外部位接种容易侵入脑组织和唾液内，在感染的神经组织中易发现病毒包涵体；“固定毒”对兔的潜伏期较短，主要引起麻痹，不侵犯唾液腺，对人和狗的毒力几乎完全消失。

根据血清中和实验，将狂犬病病毒分为四个血清型：血清Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型。其中CVS （ChallengeVirus Standard）为Ⅰ型原型毒株，包括古典狂犬病病毒、街毒和疫苗株；血清Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型为狂犬病相关病毒，其原型毒株分别为Lagos bat病毒（Lagos bat Virus，LBV）、Mokola病毒（Mokola Virus， MOKV）和Duvenhage病毒（DuvenhageVirus， DUVV），血清Ⅰ型的疫苗对狂犬病相关病毒很少或没有保护作用。利用核蛋白N基因的高度保守性又可将狂犬病病毒分为7个基因型，前四种基因型分别与四种血清型相对应，自欧洲蝙蝠分离到的狂犬病病毒（European Bat Lyssavirus，EBL-1和EBL-2）分别为基因5型和基因6型，新近发现的澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒（Australian Bat Lyssavirus，ABLs）为基因7型。

狂犬病病毒可在原代仓鼠肾细胞以及BHK-21细胞、鼠成神经细胞瘤细胞、小白鼠脊管膜瘤细胞系和喹蛇细胞系VSM株等细胞上增殖，常见有CPE，并可能出现包涵体。

狂犬病病毒在70℃15 min，100℃2 min即可被杀死；干燥状态下可抵抗100℃2～3 min。在50%甘油中可保持活力1a，4℃时，在脑组织中可存活几个月；在-70℃时则于几年内仍具有传染性。病毒对酸、碱、石炭酸、新洁尔灭等消毒剂敏感，在紫外光、X 射线下迅速灭活。

流行病学  传染源众多正是狂犬病广泛传播的重要原因之一。狂犬病几乎感染所有的温血动物。主要的贮存宿主是犬、野生食肉动物、土拔鼠以及蝙蝠等。外表健康的猫也是狂犬病的重要传染源。病犬和带毒犬是家畜和人的最主要传染源，而狼、狐、豺、猴、浣熊、鹿、蝙蝠、啮齿类动物、鸟类等野生动物在流行病学上的作用也不可低估。

本病主要经病畜咬伤而感染，在少数情况下也可由病犬、病猫舔触健康动物伤口而感染。野生动物可因啃食病尸而经消化道感染。还可通过蝙蝠叮咬、子宫内或哺乳等多种途径传播。据报道，狂犬病病毒还可以通过气溶胶而经呼吸道感染。胡敬尧等（1988）年证实，梅花鹿狂犬病主要经消化道黏膜传播。

狂犬病病毒主要存在于病畜的延脑、大脑皮质、海马角、小脑和脊髓等中枢神经系统中；唾液腺和唾液中也有大量病毒，并随唾液排出体外。试验证明，病犬在出现临诊症状前10～15 d以及临诊症状消失后6～7 d内，其唾液内均含有病毒。许多外观正常的犬能传播狂犬病。蝙蝠特别是欧、美洲的吸血蝙蝠、食虫和食果蝙蝠，感染狂犬病病毒后，可成为显性或亚临诊感染，本身并不死亡，但能排毒，并能袭击人畜。蝙蝠带毒时间较长，在实验条件下吸血蝙蝠可从唾液内排毒106d，非吸血蝙蝠则为10～27d。

本病多以散发形式出现。无明显季节性。

发病机理  狂犬病病毒对神经组织有强大的亲和力。病毒通过病畜唾液，经伤口侵入被害动物体内。病毒粒子首先吸附于宿主细胞（肌细胞）膜上的病毒受体，然后病毒囊膜与细胞质膜融合，病毒核酸进入细胞浆中，随即启动病毒RNA和蛋白质合成过程，并装配核衣壳。新产生的病毒G蛋白和M蛋白由细胞表面和胞浆内插入细胞膜，置换宿主细胞膜蛋白，在病毒出芽时形成病毒囊膜。增殖的病毒随后进入神经腱梭而感染末梢神经。神经末梢的乙酰胆碱受体是病毒的侵入门户。病毒侵入神经末梢后，沿神经鞘（许旺氏细胞）、神经内膜或伴随的组织间隙被动上行达脊神经节或背根神经节，并在此复制。

病毒进入脊髓后，常常在几个小时内迅速进入脑内。主要侵犯神经元，一般在轴突或相邻树突膜发芽，很少在神经元胞浆发芽。成熟的病毒粒子在细胞间隙内积聚。发芽病毒粒子由邻近神经元的胞饮作用或通过充有脑脊液的细胞间隙，从一个细胞进入另一个细胞。

感染中枢神经系统的病毒，经外周神经散布到全身。其传播机制是，病毒RNA从感染神经元的核周体沿着轴突向离心方向传到内脏器官和组织的末梢神经。其中最重要的是病毒通过唾液腺的神经网直接到达唾液腺。病毒在唾液腺黏液细胞顶部胞浆膜复制并积聚于腺管中，此处病毒浓度远远超过包括脑在内的其他任何组织。病毒还常感染角膜上皮，故可用荧光抗体染色角膜压片，作为狂犬病的生前诊断。

病毒的感染也能引起免疫系统的紊乱，导致早期死亡。

临诊症状  狂犬病的潜伏期变动很大，各种动物亦不尽相同，一般为2～8w，最短为8 d，长者可达数月或一年以上。各种动物的临诊表现都相似，一般可分为两类，即狂暴型和麻痹型。

犬：犬的狂暴型可分为前驱期、兴奋期和麻痹期。

前驱期或阴郁期，此期约半天到两天。病犬精神沉郁，常躲在暗处，不愿和人接近，或不听使唤，强行牵引则咬其主人。病犬食欲反常，喜食异物，喉头轻度麻痹，吞咽时颈部伸展，瞳孔散大，反射机能亢进，轻度刺激即兴奋，有时望空捕咬。性欲亢进，唾液分泌增多。

兴奋期或狂暴期，此期约2～4 d。病犬高度兴奋，狂暴不安，常攻击人畜或咬伤自已，病犬常在野外游荡，多数不归。狂暴发作往往与沉郁交替出现。病犬卧地不动，但不久又站起，表现一种特殊的斜视和惶恐的表情，当再次受到外界刺激时，再次发作。随着病势的发展，陷于意识障碍，反射紊乱，狂咬，显著消瘦，吠声嘶哑，散瞳或缩瞳，下颌麻痹，流涎和夹尾等。

麻痹期，约1～2d。麻痹急剧发展，表现下颌下垂，舌脱出口外，大量流涎，不久后躯及四肢麻痹，卧地不起，吞咽困难，见水表情惶恐，故又名恐水症。最后因呼吸中枢麻痹或衰竭而死。

整个病程为6～8 d，少数病例可延长到10 d。

犬的麻痹型或沉郁型，为兴奋期很短或轻微表现即转入麻痹期，经2～4 d死亡。

其它家畜：牛、羊、鹿患病后呈不安、兴奋、攻击和顶撞墙壁等临诊症状，大量流涎，最后麻痹死亡。马的临诊症状与此相似，有时呈破伤风样临诊症状。

野生动物：自然感染见于大多数犬科动物和其它哺乳动物。潜伏期差异很大，但很少短于10 d或长于6m。人工感染的狐、臭鼬和浣熊的临诊症状与犬的临诊症状相似，大多数表现为狂暴型。狐的病程持续2～4 d，而臭鼬的病程可达4～9 d。

病理变化  本病常无特征性肉眼病理变化。一般表现尸体消瘦，血液浓稠，凝固不良。口腔黏膜和舌黏膜常见糜烂和溃疡。胃内常有毛发、石块、泥土和玻璃碎片等异物，胃黏膜充血、出血或溃疡。脑水肿，脑膜和脑实质的小血管充血，并常见点状出血。

病理组织学检查呈弥漫性非化脓性脑脊髓炎。在一些神经元胞浆内形成本病毒特异的包涵体。此包涵体于1903年首先由Negri描述，故称为内基氏小体（Negri bodies），对狂犬病具有诊断意义。内基氏小体分布于大脑海马回和大脑皮层的锥体细胞、小脑的普金叶氏细胞、基底核、脑神经核、脊神经节以及交感神经节等部位的神经细胞胞浆内。在光学显微镜下见胞浆内有一个或几个直径为0.5～30μm，一般为2～8μm、圆形或椭圆形、嗜酸性均质着染的小体，其中含嗜碱性小颗粒（Giemsa或Seller染色）。用狂犬病荧光抗体染色清楚地显示内基氏小体是由病毒抗原构成。小体周围有狭窄亮晕。内基氏小体是病毒复制部位，含有狂犬病病毒和某些细胞成分。

唾液腺腺泡上皮细胞变性，间质有单核细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润。腺胞和腺管内有大量病毒粒子积聚。管腔侧细胞膜表面和管腔内也有生芽的病毒粒子。

诊断  根据临诊症状可以作出初步诊断。实验室诊断常用的方法有以下几种：

内基氏小体检查  取新鲜未固定脑等神经组织制成压印标本或制作病理组织切片，用Seller氏染色，内基氏小体呈鲜红色，其中见有嗜碱性小颗粒。内基氏小体最易在海马回、大脑皮层锥体细胞和小脑普倾野氏细胞胞浆内检出，也见于丘脑、桥脑、脊髓、感觉神经节。不过不同动物内基氏小体在大脑海马回的检出率相差较大。     

动物接种试验  取脑组织制成乳剂，给3～5周龄鼠脑内接种，在接种后第二天开始每天扑杀，用鼠脑作荧光抗体试验；如接种1～2w内出现麻痹、脑炎临诊症状，死后脑内检出内基氏小体，也可作出诊断。

免疫学检测

荧光抗体试验（AF）：该法是世界卫生组织推荐的一种方法，能在疾病的初期作出诊断。所以我国将荧光抗体试验作为检查狂犬病的首选方法。

酶联免疫吸附实验（ELISA）：Perrin等将酶联免疫吸附试验（ELISA）用于病毒抗原的检测，建立了狂犬病的快速酶免疫诊断技术（RREID），结果表明该法与FA具有同样的敏感性和特异性，且操作简便，既可检测抗原，又可检测抗体，是狂犬病免疫诊断中很有前途的一种检测方法。

单克隆抗体技术：抗狂犬病病毒糖蛋白和核蛋白的单克隆抗体可以检出病毒毒株的地区差异，解释了过去不同国家和地区应用狂犬病疫苗免疫效果不同的问题。怀特·肖尔等介绍了一种可以鉴别弱毒活疫苗的单克隆抗体，以确定是疫苗毒或是街毒。

此外，探针技术在狂犬病的诊断中也有应用价值。

防制  根据狂犬病的流行特点和危害程度，预防和控制本病主要依靠综合措施。由于狂犬病的动物宿主主要是犬，因此，世界上大多数国家都高度重视对犬的管理。国际上多采用“QDV”，即检疫管理(quarantine)、消灭流浪犬(destruction ofstray dogs)及免疫接种(vaccination)的综合性措施。

大力开展宣传教育，普及防治狂犬病的知识，提倡城镇居民不养犬。加强对犬、猫等动物的管理，在流行地区给家犬和家猫进行强制性疫苗普种并登记挂牌。另外，很多野生动物也是狂犬病的宿主，因此，从根本上控制和消灭狂犬病还应着眼于采取措施控制和消灭野生动物狂犬病，如减少野犬、狐及狼群的数量，或对野生动物进行普遍免疫等。

加强动物检疫，控制传染源。由于目前狂犬病仍无法治愈，因此当发现患病动物或可疑动物不宜治疗，应尽快扑杀，防止其攻击人及其它动物；扑杀的动物必须烧掉或深埋，不得食用，以免造成该病的传播。捕杀无主犬、流浪犬及野犬。

对所有犬、猫进行狂犬病疫苗预防接种。犬群大面积普防已成发达国家控制狂犬病的最重要措施，所有犬在3月龄时进行初次免疫，一年后加强免疫一次。普防时至少要有75%的犬在一个月内接种疫苗，在犬群数量增长很快的地区，每年都应开展大面积疫苗接种进行普防。

国内常用的兽用狂犬病疫苗有单独的弱毒疫苗或与其他疫苗联合制成的多联苗。使用的狂犬病弱毒疫苗，系将Flury毒株鸡胚低代毒（LEP）适应于BHK-21细胞培养后制成的活毒疫苗，适用于家犬的免疫。对猫和牛需用毒力更低的Flury株鸡胚高代毒（HEP）疫苗，免疫期均在1年以上。近年来从国外引进的ERA株狂犬病弱毒疫苗比LEP株毒力弱，经肌肉注射成年牛、山羊、绵羊、犬和家兔均安全有效，可用于各种动物的免疫。

要想通过注射途径使犬的免疫覆盖率达到75%有一定困难，同时靠减少狂犬病野生动物宿主数量的措施也只能暂时有效，而无法终止疾病的传播。因此，近年来欧美等许多国家开展了口服疫苗免疫的研究，通过实际应用已取得可喜成果。目前已证明有两种疫苗经动物试验安全有效，一种是广泛用于狐狸和貉口服免疫的SAG株减毒活疫苗，另一种是广泛用于红狐、浣熊口服免疫的痘苗病毒－狂犬病毒G糖蛋白（V-RG）基因工程活载体疫苗。有些国家已实现用这些疫苗对野生动物进行普遍免疫，并已取得明显效果。世界卫生组织对此十分重视，已制定出野生动物口服免疫的具体措施和要求，并推广应用。口服疫苗的研究成功使得有可能从根本上控制或消灭人和动物狂犬病。

防止病犬等咬伤家畜。对刚被咬伤的贵重动物，应立即扩开伤口使之局部出血，再用肥皂水冲洗，以0.1%升汞、70%酒精、醋酸、3%石炭酸、硝酸银处理，或进行烧烙。同时立即注射狂犬病疫苗，使其在病的潜伏期内产生主动免疫。根据病情可进行对症治疗，若同时用狂犬病免疫血清按每公斤体重1.5 mL在伤口周围分点注射，在被咬伤后72 h之内注射完毕，效果更好。

公共卫生  据卫生部统计，我国人狂犬病的病死率多年来一直占据各种传染病之首，达96%以上。人感染后潜伏期长短不一，一般在1～2m，多数在3m以内，国内报告平均为66.9d，4%～10%病人潜伏期超过半年，1%的人超过一年，潜伏期的长短与年龄、伤口深浅、伤口部位、入侵病毒数量及毒力等因素有关。人发生狂犬病时，最初临诊症状通常是非特异性的，表现有呼吸、胃肠道和/或中枢神经系统临诊症状。被咬处局部发热，发痒，有蚁行感。患者脉搏增数，瞳孔散大，多泪，流涎，出汗，吞咽困难，见水恐惧。表现忧虑，伴有幻听、幻视，有时狂躁，失去自制，并常抽搐。

在急性阶段，以功能亢进（狂暴型）或麻痹（早瘫型）临诊症状为主。最后都发展为完全麻痹，所有病例吸衰竭导致昏迷和死亡。

人一旦被可疑动物咬伤或抓伤，应立即采取积极措施对伤口进行局部处理，同时进行疫苗免疫接种以防止发病。有资料表明，及时而正确的处理措施可使发病率下降50%。对伤口的局部处理应在伤后立即进行（尽可能在几分钟之内），即使伤后已数小时，局部处理仍按规定进行。伤口的正确处理方法是：积压伤口，使之尽量多流些血，然后用20%肥皂水反复冲洗，再用大量凉开水反复冲洗后，局部用70%酒精或2.5%~5%碘酒消毒。不论使用何种溶液，都应彻底冲洗以清除和灭活局部伤口的病毒，尤其是深部伤口，应用注射器插入伤口进行液体灌输、冲洗。若无明显出血，一般不必缝合或包扎。如有必要应在局部伤口处理后应用抗生素及破伤风抗毒素等。凡严重咬伤，伤口多处或咬伤头、面、颈部或手指者，在接种疫苗的同时应注射抗狂犬病免疫血清、纯化的马或人免疫球蛋白，宜于72h内注完。由于狂犬病的高病死率，为安全起见，不管伤人动物是否患有狂犬病，受伤后都应立即接种狂犬病疫苗。另外，由于狂犬病动物宿主广泛，凡被犬、猫、猪、鼠、观赏及野生等动物咬（抓）伤或被犬吮舐过皮肤、黏膜以及接触过疯狗或可疑疯狗者，都应当进行狂犬病疫苗接种。

我国目前应用的狂犬病疫苗主要有原代仓鼠肾细胞疫苗及Vero细胞疫苗，均为灭活疫苗，但原代仓鼠肾细胞疫苗正逐步被Vero细胞疫苗取代。WHO推荐受伤后患者的接种方案为2-1-1法，即0d（当天）于两臂三角肌各注射一剂（1.0mL）疫苗，7和21d各注射一剂。该方案同过去使用的一些方法相比，能更早诱导血清中和抗体的产生。另外，对某些免疫低下和特殊人群（如于伤后48h或更长时间接受疫苗者或需用血清抗体但得不到时）应在首针加倍或三倍量注射疫苗。在肌内接种时，成年人必须注射于三角肌区，小儿注射于大腿肌肉前外测区，切勿注射于臀部。

对伤前的预防性免疫，接种对象仅限于某些高危人群，如从事狂犬病毒研究的实验室工作人员、兽医、动物管理员和野外工作人员等。WHO建议在0、7和28d各注射一剂疫苗，并每两年加强一剂。

对病人可采用镇静、抗痉药物及激素疗法配合治疗。

小结   本病由弹状病毒引起，是最严重的人兽共患传染病之一，其致死率位居各种人兽共患病之首。应了解本病的危害，掌握流行病学特点和临诊症状，重点掌握诊断和防制措施，特别是免疫预防措施。